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オルガンオンチップ（OOC）は、マルチチャネル3Dマイクロ流体 細胞培養集積回路（チップ）であり、臓器全体または臓器系の活動、力学、生理学的反応をシミュレートします。[1] [2]これは、より正確にはバイオMEMSにおける重要な生物医学工学研究の主題を構成します。ラボオンチップ（LOC）と細胞生物学の収束により、臓器特有の状況で人間の生理学を研究できるようになりました。標準的な細胞培養よりも洗練された複雑な組織のin vitro近似として機能することで、それらは医薬品開発や毒素試験のための 動物モデルの代替としての可能性を提供します。
複数の出版物が臓器機能をこのインターフェース上に移植したと主張しているが、これらのマイクロ流体アプリケーションの開発はまだ初期段階にある。臓器オンチップは、研究者によって設計やアプローチが異なっている。マイクロ流体デバイスによってシミュレートされた臓器には、脳、肺、心臓、腎臓、肝臓、前立腺、血管（動脈）、皮膚、骨、軟骨などがある。[3]
初期の臓器チップアプローチの限界は、孤立した臓器のシミュレーションでは、体内の複雑な生理学的プロセスのネットワークで発生する重要な生物学的現象を見逃す可能性があり、この過度な単純化により、導き出せる推論が制限されることです。その後のマイクロ生理測定法の多くの側面は、マイクロファブリケーション、マイクロエレクトロニクス、マイクロ流体工学によって、正確にシミュレートされた条件下でより洗練された生理学的反応をモデル化することで、これらの制約に対処することを目指しています。 [4]
臓器チップの開発により、ヒトのウイルス感染の複雑な病態生理学の研究が可能になった。一例として、ウイルス性肝炎の研究を可能にした肝臓チッププラットフォームが挙げられる。[5]
ラボオンチップ
ラボオンチップは、中空のマイクロ流体チャネル内の粒子の取り扱いを扱う単一のチップ上に 1 つまたは複数の実験機能を統合したデバイスです。10 年以上にわたって開発されてきました。このような小規模で粒子を取り扱う利点には、流体量の消費量の削減 (試薬コストの削減、廃棄物の削減)、デバイスの携帯性の向上、プロセス制御の向上 (熱化学反応の迅速化による)、製造コストの削減などがあります。さらに、マイクロ流体の流れは完全に層流です(つまり、乱流はありません)。その結果、1 つの中空チャネル内の隣接するストリーム間の混合は事実上ありません。細胞生物学の融合では、流体のこのまれな特性を利用して、走化性刺激に対する細胞運動、幹細胞の分化、軸索誘導、生化学シグナル伝達の細胞内伝播、胚発生などの複雑な細胞挙動をよりよく研究してきました。[6]
3D細胞培養モデルからOOCへの移行
3D 細胞培養モデルは、細胞分化と組織組織化のレベルを高めることで 2D 培養システムを上回っています。3D 培養システムは、 ECMゲルの柔軟性により、以前は硬い 2D 培養基質では不可能だった形状変化や細胞間結合が可能になるため、より成功しています。しかし、最高の 3D 培養モデルでさえ、組織間界面 (上皮や血管内皮など)、化学物質の時空間勾配、機械的に活性な微小環境 (温度差に対する動脈の血管収縮や血管拡張反応など) など、多くの点で臓器の細胞特性を模倣することはできません。[ 6 ]臓器オンチップにマイクロ流体工学を適用することで、栄養素やその他の可溶性シグナルを、生存可能な 3D 組織構造全体に効率的に輸送および分配することができます。臓器オンチップは、生きた臓器全体の生物学的活動、動的機械的特性、生化学的機能を模倣する 3D 細胞培養モデルの次世代モデルと呼ばれています。[7]
臓器
脳
ブレインオンチップデバイスは、1)培養生存率の向上、2)単純モデルのハイスループットスクリーニングのサポート、3)組織または臓器レベルの生理機能および疾患のin vitro / ex vivoでのモデル化、4)マイクロ流体デバイスの高精度および調整可能性の追加により、マイクロファブリケーションとマイクロ流体デバイスを通じて脳関連組織の培養と操作を可能にするデバイスです。 [8] [9]ブレインオンチップデバイスは、細胞培養方法論の点で複数のレベルの複雑さにまたがることができ、脳実質および/または血液脳関門組織を含めることができます。[10]デバイスは、従来の2D細胞培養から、器官型脳スライス、そして最近ではオルガノイドの形の3D組織に 至るまでのプラットフォームを使用して作られています。
器官型脳スライスは、生体内の生理機能を再現するin vitroモデルであり、スループットと光学的利点が追加されているため、[8]マイクロ流体デバイスとよく組み合わせることができます。脳スライスは、組織構造が保存され、多細胞相互作用が起こり得るという点で、一次細胞培養よりも優れています。 [11] [12]スライスは急性期（スライス採取後6時間未満）に使用することも、後の実験用に培養することもできるため、その使用には柔軟性があります。器官型脳スライスは数週間生存を維持できるため、長期的な影響を研究することができます。[11]スライスベースのシステムは、細胞外環境を正確に制御した実験アクセスも提供するため、疾患と神経病理学的結果を相関させるのに適したプラットフォームになります。[12 ]器官型脳スライスは、複数の動物種（ラットなど）だけでなく、ヒトからも抽出および培養できます。[13]
培養生存率を向上させるため、マイクロ流体デバイスが器官型スライスと組み合わされている。器官型脳スライス（厚さ約 300 ミクロン）を培養する標準的な手順では、半多孔膜を使用して空気と培地の界面を作成するが[14]、この技術では栄養素と溶解ガスの拡散が制限される。マイクロ流体システムでは、これらの必要な栄養素とガスの層流が導入されるため、輸送が改善され、より高い組織生存率を達成できる。[9]標準的なスライスの生存率を維持することに加えて、脳オンチップ プラットフォームでは、厚さによる輸送障壁が大きいにもかかわらず、より厚い脳スライス（約 700 ミクロン）の培養に成功している。[15]厚いスライスではより自然な組織構造が保持されるため、脳オンチップ デバイスは細胞生存率を犠牲にすることなく、より「生体内に近い」特性を実現できる。マイクロ流体デバイスは、2D培養とスライス培養の両方でハイスループットスクリーニングと毒性評価をサポートし、脳を標的とした新しい治療薬の開発につながっています。[8]あるデバイスは、多形性膠芽腫（最も一般的な形態のヒト脳腫瘍）でピタバスタチンとイリノテカンという薬剤を組み合わせてスクリーニングすることができました。 [16]これらのスクリーニング手法は、脳を治療する際に薬剤が克服しなければならない大きなハードルである血液脳関門（BBB）のモデリングと組み合わされており、この関門を越えた薬剤の有効性をin vitroで研究できるようになりました。[17] [18] [19]マイクロ流体プローブは、高い局所精度で染料を送達するために使用されており、薬物用途における局所的なマイクロ灌流を可能にしています。[20] [21]マイクロ流体BBB in vitroモデルは、埋め込まれた細胞の3D環境を再現し（細胞と細胞外環境の正確な制御が可能）、せん断応力を再現し、2Dモデルと比較してより生理学的に関連のある形態を持ち、異なる細胞タイプをデバイスに簡単に組み込むことができます。[22]マイクロ流体デバイスは光学的にアクセスできるように設計できるため、特定の領域または個々の細胞の形態とプロセスを視覚化することもできます。 ブレインオンチップシステムは、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などの神経疾患の臓器レベルの生理機能を、従来の2Dおよび3D細胞培養技術よりも正確にモデル化できます。[23] [24]これらの疾患を生体内の状態を示す形でモデル化する能力は、治療法や治療の応用に不可欠です。[9] [8]さらに、脳オンチップデバイスは、脳組織切片中の癌のバイオマーカー検出などの医療診断に使用されています。[25]
脳オンチップデバイスは、小さなチャネルを通る流れにより細胞や組織にせん断応力を引き起こし、細胞損傷につながる可能性があります。[9]これらの小さなチャネルは気泡を閉じ込めやすく、流れを妨げ、細胞に損傷を与える可能性があります。[26]脳オンチップデバイスでPDMS（ポリジメチルシロキサン）が広く使用されていることにはいくつかの欠点があります。PDMSは安価で可鍛性があり、透明ですが、タンパク質や小分子がPDMSに吸収され、その後制御不能な速度で浸出する可能性があります。[9]
マイクロ流体BBBデバイスの進歩にもかかわらず、これらのデバイスは技術的に複雑すぎることが多く、高度に専門化されたセットアップと機器を必要とし、細胞障壁を越えて移動する物質の輸送動態の時間的および空間的差異を検出することができません。また、これらのモデルでの透過性の直接測定は、灌流が限られていることと、新しく形成された微小血管ネットワークの複雑で定義が不十分な形状のために制限されています。[22]
腸
ヒト腸チップには、腸上皮細胞（Caco-2）で裏打ちされた柔軟な多孔質細胞外マトリックス（ECM）でコーティングされた膜で分離された2つのマイクロチャネルが含まれています。Caco - 2細胞は、腸の保護特性と吸収特性のモデルとなる、親細胞であるヒト結腸腺癌から自発的に分化して培養されます。 [27]マイクロチャネルは、ポリジメチルシロキサン（PDMS）ポリマーで作られています。[28]腸の微小環境を模倣するために、蠕動運動に似た流体の流れが設計されています。[28]メイン細胞チャネル二重層の両側に沿って真空チャンバー内に吸引を誘導することにより、腸の挙動を模倣するための伸張と弛緩の周期的な機械的歪みが開発されます。[28] さらに、細胞は自発的に絨毛の形態形成と分化を経て、腸細胞の特徴を一般化します。[28] [29] 3次元絨毛足場の下では、細胞は増殖するだけでなく、代謝活動も強化されます。[30]腸内のもう1つの重要なプレーヤーは微生物、つまり腸内細菌叢です。腸内細菌叢の多くの微生物種は厳密な嫌気性菌です。これらの酸素不耐性嫌気性菌を酸素好性腸細胞と共培養するために、ポリスルホンで製造された腸オンチップが設計されています。[31]このシステムでは、結腸上皮細胞、杯状細胞、細菌であるFaecalibacterium prausnitzii、Eubacterium rectale、Bacteroides thetaiotaomicronの共培養が維持されました。[31]
経口投与は、最も一般的な薬物投与方法の1つです。これにより、患者、特に外来患者は、急性薬物反応を経験する可能性を最小限に抑え、ほとんどの場合痛みを感じることなく、自分で薬を服用することができます。しかし、体内での薬物の作用は、初回通過効果に大きく左右される可能性があります。人間の消化器系で重要な役割を果たす腸は、薬物の化学的および生物学的特性を選択的に吸収することで、薬物の有効性を決定します。[32]新薬の開発にはコストと時間がかかりますが、腸オンチップ技術が高レベルのスループットを達成したことにより、新薬の研究開発コストと時間が大幅に削減されました。[33]
炎症性腸疾患（IBD）の原因は不明であるが、その病態生理には腸内細菌叢が関与している。[34] IBDを誘発する現在の方法は、炎症性シグナルを利用してCaco-2を活性化することである。腸上皮ではバリア機能が低下し、サイトカイン濃度が上昇することが判明した。[33]腸オンチップにより、薬物輸送、吸収、毒性の評価が可能になり、微小環境全体における病因と相互作用の研究における潜在的な発展も可能になった。[35]免疫細胞は多くの胃腸疾患における炎症プロセスの媒介に不可欠であり、最近の腸オンチップシステムには、マクロファージ、樹状細胞、CD4 + T細胞などの複数の免疫細胞もシステムに含まれている。[36]さらに、腸オンチップにより、細菌種の抗炎症効果のテストが可能になる。[31]
このチップは、細胞レベルと組織レベルの両方で損傷を再現するため、人体の放射線誘発性腸障害を試験管内でモデル化するために使用されました。損傷には、粘液産生の阻害、絨毛の鈍化の促進、微絨毛の変形などが含まれますが、これらに限定されません。[37]
肺
肺オンチップは、既存のin vitro肺胞毛細血管界面モデルの生理学的妥当性を向上させるために設計されている。 [38]このような多機能マイクロデバイスは、ヒトの肺胞毛細血管 界面（すなわち、生体肺の基本的な機能単位）の主要な構造的、機能的、機械的特性を再現することができる。
ハーバード大学ワイス生物学インスパイアードエンジニアリング研究所のドンジュン・ホ氏は、 PDMS製の薄い（10μm）多孔性フレキシブル膜で区切られた2つの近接したマイクロチャネルを含むシステムの製造について説明しています。[39] このデバイスは主に3つのマイクロ流体チャネルで構成されており、中央のチャネルのみが多孔性膜を保持しています。培養細胞は膜の両側で成長しました。片側にはヒト肺胞上皮細胞、もう一方にはヒト肺微小血管内皮細胞が培養されました。
チャネルの区画化により、空気が流体として流れ、細胞や栄養素を上皮の頂端表面に届けられるようになるだけでなく、中間チャネルと側方チャネルの間に圧力差が生じるようになります。人間の呼吸周期における通常の吸気時には、胸膜内圧が低下し、肺胞の拡張が引き起こされます。空気が肺に引き込まれると、肺胞上皮と毛細血管内の結合した内皮が引き伸ばされます。側方チャネルには真空が接続されているため、圧力が低下すると中間チャネルが拡張し、多孔質膜が引き伸ばされ、続いて肺胞と毛細血管の界面全体が引き伸ばされます。膜の拡張の背後にある圧力駆動の動的運動は、周期的な機械的ひずみ（約 10% の値）とも呼ばれ、このデバイスの静的バージョンや Transwell 培養システムと比較した場合、多孔質膜を横切るナノ粒子の転座率が大幅に増加します。
デバイスの生物学的精度を完全に検証するには、その全臓器の反応を評価する必要があります。この例では、研究者は細胞に損傷を与えました。
- 肺の炎症：肺の炎症反応は多段階の戦略を伴いますが、上皮細胞の産生の増加とサイトカインの早期反応放出とともに、界面では白血球接着分子の数が増加するはずです。[40] Huhの実験では、強力な炎症誘発性メディエーターを含む培地を導入することで肺の炎症をシミュレートしました。損傷が発生してからわずか数時間後、周期的な歪みを受けたマイクロ流体デバイス内の細胞は、前述の生物学的反応に従って反応しました。
- 肺感染症: 生きた大腸菌 を使用して、システムが細菌性肺感染症に対する生来の細胞反応を模倣できることを証明しました。細菌は肺胞上皮の頂端表面に導入されました。数時間以内に、好中球が肺胞区画で検出されました。これは、多孔膜が細菌を貪食した血管マイクロチャネルから好中球が移行したことを意味します。
さらに、研究者たちは、この肺チップシステムの潜在的価値が毒物学の応用に役立つと考えています。ナノ粒子に対する肺の反応を調査することで、研究者たちは特定の環境における健康リスクについてさらに学び、これまで過度に単純化されていたin vitroモデルを修正したいと考えています。マイクロ流体肺チップは、生きた人間の肺の機械的特性をより正確に再現できるため、その生理学的反応はトランスウェル培養システムよりも迅速かつ正確です。しかし、発表された研究では、肺チップの反応が天然の肺胞上皮細胞の反応をまだ完全に再現していないことが認められています。
心臓
これまで、生体内の心臓組織環境を再現する取り組みは、収縮力や電気生理学的反応を模倣することが困難であったため、困難であることが証明されています。このような機能により、生体外実験の精度が大幅に向上します。
マイクロ流体工学はすでに、心拍数を制御する電気インパルスを生成する心筋細胞の試験管内実験に貢献している。[41]例えば、研究者らは、心筋細胞の代謝を電気化学的かつ光学的に監視するツールとして、センサーと刺激電極を並べたPDMSマイクロチャンバーのアレイを構築した。 [42]別のラボオンチップも同様にPDMSのマイクロ流体ネットワークと平面マイクロ電極を組み合わせ、今度は成体マウス心筋細胞1個からの細胞外電位を測定した。[43]
報告されているチップ上の心臓の設計では、「層状心筋の階層的組織構造を再現した構造における構造と機能の関係を測定するための効率的な手段」を構築したと主張している。 [44] このチップは、心臓組織でできた収縮装置内の心筋細胞の配列と遺伝子発現プロファイル（形状と細胞構造の変形の影響を受ける）が心臓収縮力に寄与していることを決定する。このチップ上の心臓はバイオハイブリッド構造であり、人工的に作られた異方性 心室心筋はエラストマー 薄膜である。
この特定のマイクロ流体デバイスの設計および製造プロセスでは、まずガラス表面の端をテープ（または任意の保護フィルム）で覆い、基板の希望する形状に沿わせます。次に、 PNIPAのスピンコート層を塗布します。溶解後、保護フィルムを剥がすと、PNIPA の自立体になります。最終ステップでは、カバーガラスの上にPDMSの保護表面をスピンコートし、硬化させます。筋肉薄膜（MTF）を使用すると、心筋単層を PDMS の薄い柔軟な基板上に設計できます。 [45] 2D 細胞培養を適切に播種するために、マイクロコンタクト印刷技術を使用して、PDMS 表面にフィブロネクチンの「レンガ壁」パターンを配置しました。心室筋細胞が機能化基板上に播種されると、フィブロネクチン パターンによって方向が決まり、異方性単層が生成されます。
薄膜を長方形の歯を持つ2列に切断し、その後デバイス全体を浴槽に配置すると、電極がフィールド刺激を介して筋細胞の収縮を刺激し、MTFのストリップ/歯を湾曲させます。研究者は、収縮サイクル中の組織ストレスとMTFストリップの曲率半径との相関関係を開発し、実証されたチップが「ストレス、電気生理学、細胞構造の定量化のためのプラットフォーム」であることを検証しました。[44]
研究者は2D 細胞培養に焦点を当ててきましたが、[46] [47] [48] 3D細胞構造は生体内環境[49]や人体内で起こる相互作用（細胞間など） [50]をよりよく模倣しています。そのため、毒物学[51]や薬物への反応 [ 50]などの研究のための有望なモデルと考えられています。Chenらの研究に基づいて、[52]弁 内皮細胞/間質細胞（V EC / V IC）の相互作用は、せん断応力下でV ECが流れる上部チャネル、均一な細孔を持つ膜、およびV ICハイドロゲルを含む下部チャネルを備えた3D PDMS-ガラスマイクロ流体デバイス を介し て研究されています。[52] V ECは、せん断応力によって抑制が強化され、病的なV IC筋線維芽細胞の分化を抑制することが検証されています。[52]
別のPDMS 3D マイクロ流体チップ心臓設計[50]は、10％から15％の一軸 周期的 機械的ひずみを生成することが測定されています。このデバイスは、ケージ用の吊り柱を備えた細胞培養と、PDMSの座屈を回避するための足場柱を備えた作動コンパートメント、および心拍周期圧力信号模倣で構成されています。[50]この設計で刺激された新生児ラットのマイクロエンジニアリング心臓組織（μECT）は、刺激を受けていないコントロールと比較して、同期拍動、増殖、成熟、および生存率が向上しています。[50]ヒト人工多能性幹細胞由来心筋細胞（hiPSC-CM）の収縮率は、ESなしの場合と比較して、電気ペーシング信号（+ES）がある場合、心臓ブロック治療であるイソプレナリンの100倍少ない量で加速することが観察されています。[50]
3D マイクロ流体チップ上の心臓は、心臓病の研究にも役立っています。例えば、心臓肥大と線維症は、前者の場合は心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP） [53]、後者の場合は形質転換成長因子β（TGF-β）など、機械的に刺激されたμECTのそれぞれのバイオマーカーレベルを介して研究されています。 [54]また、活動電位の観察によって虚血に関する知識も得られます。[55]
単一細胞レベルおよび組織レベルで特定のメカニズムを解明するために利用されるマイクロ流体アプローチはますます洗練されつつあり、その製造方法も同様に進化しています。低コストで高解像度の3Dプリント技術が急速に普及し、利用できるようになったことで、この分野に革命が起こり、患者固有の心臓および心血管システムを構築する新たな可能性が開かれています。高解像度の3Dプリント、患者由来のiPSC 、人工知能の融合により、真にパーソナライズされた心臓モデリング、そして最終的には患者ケアに向けて大きな進歩がもたらされるでしょう。[56]
腎臓
腎細胞とネフロンは、すでにマイクロ流体デバイスによってシミュレートされています。「このような細胞培養は、細胞と臓器の機能に関する新たな知見をもたらし、薬物スクリーニングに使用できます」。[57]腎臓チップデバイスは、失われた腎機能の人工的な代替を含む研究を加速させる可能性があります。現在、透析を受けるには、患者は週に最大3回クリニックに通う必要があります。より持ち運び可能でアクセスしやすい治療形態は、患者の全体的な健康を向上させるだけでなく（治療頻度を増やすことで）、プロセス全体がより効率的で許容できるものになります。[58]人工腎臓の研究では、革新的な分野であるマイクロ流体、小型化、ナノテクノロジーを通じて、デバイスに持ち運び可能、着用可能、そしておそらくは移植機能をもたらすことを目指しています。[59]
ネフロンは腎臓の機能単位であり、糸球体と尿細管成分で構成されています。[60] MITの研究者は、ネフロンの糸球体、近位尿細管、ヘンレループの機能を再現するバイオ人工デバイスを設計したと主張しています。
装置の各部分は独自の設計で、通常は膜で区切られた2つの微細加工層で構成されています。マイクロ流体装置への唯一の入口は、血液サンプルの流入用に設計されています。ネフロンの糸球体部分では、膜により、内皮、基底膜、上皮性足細胞で構成される毛細血管細胞の壁を特定の血液粒子が通過できます。毛細血管の血液からボーマン腔に濾過された液体は、濾液または一次尿と呼ばれます。[61]
尿細管では、尿形成の一環として一部の物質が濾液に加えられ、一部の物質は濾液から再吸収されて血液に戻ります。これらの尿細管の最初の部分は近位尿細管です。ここで栄養上重要な物質がほぼ完全に吸収されます。デバイスでは、この部分は単なる直線のチャネルですが、濾液に向かう血液粒子は前述の膜と腎臓近位尿細管細胞の層を通過する必要があります。尿細管の2番目の部分はヘンレループで、ここで尿から水とイオンが再吸収されます。デバイスのループチャネルは、ヘンレループの逆流メカニズムをシミュレートしようとしています。同様に、ヘンレループには、各細胞タイプが異なる輸送特性と特徴を持っているため、いくつかの異なる細胞タイプが必要です。これには、下行脚細胞、細い上行脚細胞、太い上行脚細胞、皮質 集合管細胞、髄質集合管細胞が含まれます。[60]
マイクロ流体デバイスによる生理的ネフロンの完全な濾過および再吸収挙動のシミュレーションを検証するための 1 つのステップには、血液と濾液の間の輸送特性が、その発生場所と膜によって何が取り込まれるかに関して同一であることを実証することが含まれます。たとえば、水の受動輸送の大部分は近位尿細管と下行細肢で発生し、NaClの能動輸送は主に近位尿細管と太い上行細肢で発生します。デバイスの設計要件では、糸球体の濾過率が 15～20% の範囲で変化すること、または近位尿細管での濾過再吸収が 65～70% の範囲で変化すること、そして最後に尿中の尿素濃度 (デバイスの 2 つの出口の 1 つで収集) が 200～400 mM の範囲で変化することが求められます。[62]
最近の報告では、ハイドロゲルマイクロ流体デバイス上で生体模倣ネフロンが示され、受動拡散機能が確立されている。[63]ネフロンの複雑な生理機能は、血管と尿細管（どちらも中空のチャネル）間の相互作用に基づいて実現される。[64]しかし、従来の実験室技術は通常、3Dで発生する実際の生理機能を再現する能力に欠けるペトリ皿などの2D構造に焦点を当てています。そのため、著者らは、3Dハイドロゲル内に機能的で細胞を裏打ちし、灌流可能なマイクロチャネルを製造する新しい方法を開発しました。血管内皮細胞と腎上皮細胞は、ハイドロゲルマイクロチャネル内で培養され、それぞれ血管と尿細管を模倣する細胞被覆を形成します。著者らは、共焦点顕微鏡を使用して、ハイドロゲル内の血管と尿細管の間の1つの小さな有機分子（通常は薬物）の受動拡散を調べました。この研究は、再生医療と薬物スクリーニングのために腎臓生理機能を模倣する有益な可能性を示しています。
肝臓
肝臓は代謝の主要臓器であり、グリコーゲンの貯蔵、赤血球の分解、特定のタンパク質とホルモンの合成、解毒に関係しています。[66]これらの機能のうち、解毒反応は新薬開発と臨床試験に不可欠です。 さらに、肝臓はその多機能のために多くの病気にかかりやすく、肝疾患は世界的な課題となっています。[67]
肝臓オンチップデバイスは、肝機能に関与する複雑な肝小葉を模倣することにより、肝系をシミュレートするためにマイクロ流体技術を利用している。肝臓オンチップデバイスは、研究者が比較的低コストで肝臓の機能不全や病因について研究するのに役立つ優れたモデルを提供する。研究者は、ラットの初代肝細胞やその他の非実質細胞を使用する。 [68] [69] [70]この共培養法は広く研究されており、肝細胞の生存期間の延長に有益であり、肝臓特有の機能のパフォーマンスをサポートすることが証明されている。[69]多くの肝臓オンチップシステムは、特定の設計と目的に基づいて、複数のチャネルとチャンバーを備えたポリジメチルシロキサン（PDMS）で作られている。 [68] [69] [70] PDMSは、原材料の価格が比較的安く、マイクロ流体デバイス用に簡単に成形できるため、使用され、人気が高まっている。[71]しかしPDMSはタンパク質やホルモンなどの重要なシグナル分子を吸収する可能性がある。肝臓チップにはポリスルホンやポリカーボネートなどのより不活性な材料が使用されている。[72]
エミュレートの研究者による研究では、薬物誘発性肝障害を予測する肝臓チップの使用の利点を評価し、医薬品業界の「生産性危機」とも呼ばれる医薬品開発 ワークフロー/パイプラインに必要な高コストと時間を削減できる可能性があるとしました。 [73] [65]その後、ザヘル・ナーレは「臓器チップのような微小生理学的システム（MPS）が人間の病気のモデル化に適している理由」を12個挙げました。[73]
Kane らによる設計の 1 つは、8 x 8 要素のマイクロ流体ウェルアレイでラットの初代肝細胞と 3T3-J2線維芽細胞を共培養するものである。 [68]各ウェルは 2 つのチャンバーに分かれている。初代チャンバーにはラット肝細胞と 3T3-J2 線維芽細胞が含まれ、細胞接着用にガラスでできている。各初代チャンバーは、代謝基質を供給し、代謝副産物を除去するマイクロ流体ネットワークに接続されている。100 μm 厚の PDMS 膜が初代チャンバーと二次チャンバーを分離し、二次チャンバーを別のマイクロ流体ネットワークに接続して、37 °C の室内空気を 10% の二酸化炭素で灌流し、ラット肝細胞の空気交換を行うことができる。尿素と定常タンパク質の生成は、このデバイスがハイスループット毒性研究に使用できることを証明している。[68]
Kangらによる別の設計では、ラットの初代肝細胞と内皮細胞を共培養している。[69]最初に単一チャネルが作られる。次に肝細胞と内皮細胞をデバイス上に植え付け、その間の薄いマトリゲル層で分離する。代謝基質と代謝副産物は、このチャネルを共有して供給または除去される。その後、二重チャネルが作られ、内皮細胞と肝細胞は基質を供給したり副産物を除去したりするための独自のチャネルを持つ。尿素の生成とB型肝炎ウイルス（HBV）複製試験の陽性結果は、肝向性ウイルスの研究にその可能性を示している。[69]
肝臓チップには他にもいくつかの応用例がある。Luらは肝臓腫瘍チップモデルを開発した。脱細胞化肝臓マトリックス（DLM）-ゼラチンメタクリロイル（GelMA）ベースの生体模倣肝臓腫瘍チップは、さらなる抗腫瘍研究に適した設計であることが証明された。[70] Zhouらは、アルコールによる肝細胞への傷害とシグナル伝達および回復を分析した。[74]
肝臓チップは肝臓関連の研究に大きな可能性を示しています。肝臓チップデバイスの将来の目標は、液体中の試薬、細胞の種類、生存時間の延長など、より現実的な肝臓環境を再現することに焦点を当てています。[69]
前立腺
前立腺上皮の再現は、癌転移における核形成部位であることを示唆する証拠に基づいている。[75] [76]これらのシステムは本質的に、マウスから培養された細胞を2次元、続いて3次元のヒト細胞培養へと発展させる次のステップとして機能する。[77] [6] PDMSの開発により、調整可能な地形、ガスと液体の交換、および従来の顕微鏡による観察の容易さなどの利点を提供するマイクロ流体システムの作成が可能になった。[78]
グルノーブル・アルプ大学の研究者らは、このようなマイクロ流体システムを利用して、実用的な前立腺上皮モデルを構築する方法論を概説した。このアプローチは、上皮が存在するヒトの分泌管の形態を模倣した円筒形のマイクロチャネル構成に焦点を当てている。[79] [80]細胞培養の促進を成功させるためにさまざまなマイクロチャネルの直径が評価され、150～400 μmの直径が最も効果的であることが観察された。さらに、マイクロ流体電流の変化による 物理的ストレスの導入にもかかわらず、この実験中ずっと細胞接着が持続した。
これらの構造の目的は、前立腺液の採取を容易にし、微小環境の変化に対する細胞反応を測定することです。[81] [82]さらに、前立腺オンチップは転移シナリオの再現を可能にし、薬剤候補やその他の治療法の評価を可能にします。[83] [84]この方法の拡張性も研究者にとって魅力的であり、再利用可能な金型アプローチにより生産コストが低く抑えられます。[85]
血管
心血管疾患は、多くの場合、小血管の構造と機能の変化によって引き起こされます。たとえば、自己申告による高血圧率は、その率が上昇していることを示唆していると、2003 年の国民健康栄養調査の報告書は述べています。[86]動脈の生物学的反応をシミュレートするマイクロ流体プラットフォームは、新薬開発試験全体を通じて臓器ベースのスクリーニングをより頻繁に実行できるようにするだけでなく、小動脈の病理学的変化の背後にある根本的なメカニズムを包括的に理解し、より優れた治療戦略を開発することもできます。トロント大学のアクセル・ガンサーは、このようなMEMSベースのデバイスは、臨床現場で患者の微小血管の状態を評価するのに役立つ可能性があると主張しています (個別化医療)。[87]
分離された抵抗血管 (直径が 30 μm から 300 μm の細動脈および小動脈)の固有特性を調べるために使用される従来の方法には、圧力ミオグラフィー法があります。ただし、このような方法は現在、熟練した人員による手作業を必要とし、拡張性がありません。動脈オンチップは、拡張可能で安価で、製造が自動化される可能性のあるプラットフォームに動脈を収容することで、これらの制限のいくつかを克服できます。
脆弱な血管を固定できるラボオンチップとして臓器ベースのマイクロ流体プラットフォームが開発され、抵抗動脈の機能不全の決定要因を研究できるようになりました。
動脈微小環境は、周囲の温度、壁内圧、および血管内腔と血管外腔の薬物濃度によって特徴付けられます。微小環境からの多様な入力により、血管の外壁と内腔の壁を覆う平滑筋細胞(SMC) と内皮細胞(EC) にさまざまな機械的または化学的刺激が引き起こされます。内皮細胞は血管収縮因子と血管拡張因子を放出し、それによって緊張を変化させます。血管緊張は、血管の最大直径に対する血管内の収縮の度合いとして定義されます。[88] 病原性の概念では、現在、この微小環境の微妙な変化が動脈緊張に顕著な影響を及ぼし、末梢血管抵抗を大きく変える可能性があると考えられています。この設計の背後にいるエンジニアたちは、ミオグラフィープロトコルでは設計上、均質な微小環境しか確立できなかったのに対し、この設計の強みは微小環境内で見られる異質な時空間的影響を制御およびシミュレートする能力にあると考えています。 [87]彼らは、外壁に灌流を提供する2つのチャネルのうちの1つだけからフェニレフリンを 送達することで、薬剤に面した側が薬剤の反対側よりもはるかに収縮することを証明しました。
動脈オンチップは、サンプルを可逆的に移植できるように設計されている。このデバイスには、マイクロチャネルネットワーク、動脈ローディング領域、および別の動脈検査領域が含まれている。動脈セグメントのローディングに使用されるマイクロチャネルがあり、ローディングウェルが密閉されているときは、灌流チャネルとしても使用され、生体組織の毛細血管床への動脈血の栄養送達プロセスを再現する。 [89] 別のマイクロチャネルペアは、動脈セグメントの両端を固定するのに役立つ。最後に、最後のマイクロチャネルペアは、一定の維持媒体を反腔側壁に送達することにより、臓器の生理的および代謝的活動を維持するために、灌流流量を提供するのに使用されます。熱電ヒーターとサーモレジスターがチップに接続され、動脈検査領域の生理的温度を維持します。
組織サンプルを検査ゾーンにロードして固定するプロトコルは、このアプローチが臓器全体の機能をどのように認識するかを理解するのに役立ちます。組織セグメントをロードウェルに浸した後、ロードプロセスは、ロードチャネルの遠端で一定流量の緩衝液をシリンジで引き出すことによって実行されます。これにより、動脈が専用の位置に移動します。これは、閉じた固定および灌流イン/アウトレットラインで行われます。ポンプを停止した後、固定チャネルの1つを介して大気圧未満の圧力が適用されます。次に、ロードウェルを密閉した後、2番目の固定チャネルに大気圧未満の圧力がかけられます。これで、動脈が検査領域に対称的に確立され、セグメントによって経壁圧力が感じられます。残りのチャネルが開かれ、別のシリンジポンプを使用して一定の灌流と灌流が調整されます。[87]
血管オンチップは多くの疾患プロセスの研究に応用されています。例えば、アリレザ・マシャギと彼の同僚は、ウイルスによって引き起こされる血管の完全性の喪失を伴うウイルス出血症候群を研究するためのモデルを開発しました。このモデルは、エボラウイルス病の研究と抗エボラ薬の研究に使用されました。[90] 2021年には、このアプローチがラッサ熱のモデル化に適応され、ラッサウイルス病に対するペプチドFX-06の治療効果を示しました。[91]
肌
人間の皮膚は多くの病原体に対する最初の防御線であり、それ自体が癌や炎症などのさまざまな病気や問題に悩まされる可能性があります。そのため、スキンオンチップ（SoC）の用途には、局所用医薬品や化粧品のテスト、皮膚疾患や炎症の病理学の研究、[92]および「非侵襲性の自動細胞アッセイの作成」による病原体の存在を示す可能性のある抗原または抗体の存在のテストが含まれます。[93]潜在的な用途は多岐にわたりますが、肺や腎臓などの他の多くの臓器オンチップと比較して、スキンオンチップの開発に関する研究は比較的少ないです。[94]コラーゲン足場がマイクロチャネルから剥離する、[94]不完全な細胞分化、[95]デバイス製造にポリジメチルシロキサン (PDMS) が主に使用されている (PDMS は化学物質を生物学的サンプルに浸出させることが示されており、大量生産できない[96]などの問題が、プラットフォームの標準化を妨げています。もう 1 つの困難は、スキンオンチップデバイスで使用される細胞培養足場、つまり細胞を培養するためのベース物質のばらつきです。人体では、この物質は細胞外マトリックスとして知られています。
細胞外マトリックス（ECM）は主にコラーゲンで構成されており、SoCモデルではさまざまなコラーゲンベースの足場がテストされています。コラーゲンは、線維芽細胞の収縮により培養中にマイクロ流体バックボーンから分離する傾向があります。ある研究では、豚の皮膚、ネズミの尾、アヒルの足という3つの異なる動物源からのコラーゲン足場の品質を比較することで、この問題に対処しようとしました。[94]他の研究でも収縮による分離の問題に直面しており、完全な皮膚分化のプロセスには数週間かかる可能性があることを考えると、これは問題になる可能性があります。[94]収縮の問題は、コラーゲン足場を収縮しないフィブリンベースの真皮マトリックスに置き換えることで回避されました。 [96]マイクロ流体培養では、従来の静的培養と比較して、分化と細胞層の形成がより進んでいることも報告されており、これは、動的灌流による細胞間および細胞マトリックス相互作用の改善、または連続的な培地の流れによる圧力による間質空間の浸透の増加に関する以前の研究結果と一致している。 [8] [97]この分化と成長の改善は、流体の流れによるマイクロチャネルに沿った圧力勾配によって生じるせん断応力の産物であると考えられており、[98]培地に直接隣接していない細胞への栄養供給も改善される可能性がある。従来の皮膚に相当するものに使用される静的培養では、細胞は培地中の栄養素を拡散によってのみ受け取るが、動的灌流は間質空間、つまり細胞間の隙間を通る栄養の流れを改善することができる。[98]この灌流は、皮膚の表面層への浸透に対する主な障壁である表皮の堅い外層である角質層のタイトジャンクション形成を改善することも実証されている。[ 99]
動的灌流は細胞の生存率を向上させる可能性があり、市販の皮膚同等物をマイクロ流体プラットフォームに配置することで、予想寿命が数週間延長されることが実証されています。[100]この初期の研究では、皮膚同等物モデルにおける毛包の重要性も実証されました。毛包は、皮膚の表面に塗布された局所用クリームやその他の物質が皮下層に到達する主な経路であり、最近の研究ではこの特徴が考慮されていないことがよくあります。[100]
ある研究では、多孔膜で区切られた表皮、真皮、内皮層の3層からなるSoCを開発し、感染や傷害に対する一般的な反応であり、細胞修復に不可欠なステップである細胞外液の蓄積による腫れである浮腫を研究しました。抗炎症作用のあるステロイドクリームであるDexを事前に塗布すると、SoCのこの腫れが軽減されることが実証されました。[92]
子宮内膜
子宮内膜は着床や妊娠の他の段階における役割についてモデル化されてきた。[101]
人間オンチップ
研究者たちは、体内の複数の臓器を模倣するために3D細胞集合体を培養する微小環境を区画化するマルチチャネル3Dマイクロ流体細胞培養システムの構築に取り組んでいます。 [102]現在、ほとんどの臓器オンチップモデルは1種類の細胞のみを培養するため、臓器全体の機能を研究するための有効なモデルであるとしても、人体に対する薬物の全身的影響は検証されていません。
特に、統合細胞培養アナログ（μCCA）が開発され、これには肺細胞、薬物代謝肝臓、脂肪細胞が含まれていました。細胞は、血液代替物として循環する培養培地と2D流体ネットワークでリンクされているため、栄養送達輸送システムを効率的に提供し、同時に細胞から老廃物を除去します。[103] 「μCCAの開発は、現実的なin vitro薬物動態モデル の基礎を築き、in vivoの状況に高い忠実度で複数の細胞タイプを培養するための統合バイオミメティックシステムを提供しました」とC. Zhangらは主張しています。彼らは、4つの異なる細胞タイプを培養して、肝臓、肺、腎臓、脂肪の4つの人間の臓器を模倣するマイクロ流体ヒューマンオンチップを開発しました。[ 104]彼らは、デバイスに含まれるすべての細胞タイプに役立つ標準的な無血清培養培地の開発に重点を置きました。最適化された標準培地は、一般的に特定の細胞タイプを対象としていますが、ヒューマン オン チップには共通の培地 (CM) が必要です。実際、マイクロ流体デバイス内のすべての細胞培養に灌流するために使用すると、細胞の機能レベルが維持される細胞培養 CM を特定したと主張しています。in vitro 培養細胞の感度を高めることで、デバイスの有効性が保証されます。つまり、マイクロチャネルに注入された薬剤は、サンプル細胞から人間の臓器全体と同じ生理学的および代謝的反応を刺激します。
単一の流体アクチュエータを使用して複数の組織へのマイクロ流体輸送を調整できるヒューマンオンチップ設計が設計され、肝臓と膵臓の組織を使用して糖尿病前症の高血糖をモデル化するために評価されました。[105]
こうしたチップの開発が進めば、製薬会社は、ある臓器の反応が別の臓器に直接及ぼす影響を測定できるようになる可能性がある。例えば、生化学物質の送達は、ある細胞タイプに利益をもたらす可能性があるとしても、他の細胞の機能を損なわないことを確認するためにスクリーニングされる。これらの臓器を 3D プリンターで印刷することはおそらくすでに可能だが、コストが高すぎる。全身バイオミメティック デバイスの設計は、製薬会社が臓器オンチップに対して抱く大きな懸念、つまり臓器の分離に対処するものである。[要出典]これらのデバイスがますます利用しやすくなるにつれて、設計の複雑さは飛躍的に増大する。システムはまもなく、機械的摂動と循環系を通じた流体の流れを同時に提供する必要がある。「静的制御だけでなく動的制御を必要とするものはすべて課題です」とミシガン大学の高山氏は言う。[106]この課題は、MIT の組織工学Linda Griffithグループによって部分的に取り組まれている。複雑なマルチ臓器チップは、流体制御によって4つ、7つ、または10個の臓器が相互接続されるように開発されました。[107]このシステムは、これらの臓器の機能を数週間維持することができます。
動物実験の代替
医薬品開発の初期段階では、動物モデルがヒトの薬物動態反応を予測する生体内データを取得する唯一の方法でした。しかし、動物実験は時間がかかり、費用がかかり、議論の余地があります。たとえば、動物モデルは、人間の傷害をシミュレートする機械的または化学的手法にさらされることがよくあります。また、種間の外挿が不十分なため、このような動物モデルの妥当性に関して懸念があります。[108] さらに、動物モデルでは個々の変数の制御が非常に限られており、特定の情報を収集するのが面倒な場合があります。
したがって、試験管内モデルで人間の生理学的反応を模倣することは、より手頃な価格にする必要があり、生物学的実験で細胞レベルの制御を提供する必要がある。生体模倣マイクロ流体システムは動物実験に取って代わることができる。複雑な臓器レベルの病理学的反応を再現するMEMSベースのバイオチップの開発は、毒物学や、動物実験や臨床試験に依存する医薬品や化粧品の開発プロセスなど、多くの分野に革命をもたらす可能性がある。[109]
最近、生体内細胞環境に近い細胞培養環境を提供するために、生理学に基づいた灌流 in vitro システムが開発されました。多区画灌流システムに基づく新しい試験プラットフォームは、薬理学および毒物学で大きな関心を集めています。その目的は、生体内に近い細胞培養環境を提供し、吸収、分布、代謝、および排泄を伴う生体内メカニズムまたは ADME プロセスをより確実に再現することです。速度論的モデリングと組み合わせた灌流 in vitro システムは、生体異物の毒物動態に関与するさまざまなプロセスを in vitro で研究するための有望なツールです。
マイクロファブリケーション細胞培養システムの開発に向けた取り組みは、人体の側面を可能な限り忠実に再現するモデルの作成を目指しており、相乗的な薬物相互作用の特定や多臓器代謝相互作用のシミュレーションなど、医薬品開発における潜在的な使用例を示すものである。特に、哺乳類の体の区画モデルにおける化合物の質量移動を表す生理学に基づく薬物動態 ( PBPK ) モデルの物理的表現であるマルチコンパートメントマイクロ流体ベースのデバイスは、医薬品開発プロセスの改善に貢献する可能性がある。いくつかの新興技術は、混合細胞タイプ、体のさまざまな部分の細胞の共培養で複数の生物学的プロセスを測定する機能を備えており、in vivo モデルとの類似性が高まることが示唆されている。 [110]
数学的薬物動態 (PK) モデルは、初期の薬物投与量に基づいて各臓器内の濃度時間プロファイルを推定することを目的としています。このような数学モデルは比較的単純で、身体を単一のコンパートメントとして扱い、投与後に薬物分布が急速に平衡に達するものとみなします。数学モデルは、関連するすべてのパラメータがわかっている場合、非常に正確になります。PK モデルまたはPBPKモデルを PD モデルと組み合わせたモデルは、薬物の時間依存の薬理学的効果を予測できます。今日では、PBPKモデルを使用して、ほぼ第一原理から、ヒトにおけるほぼすべての化学物質の PK を予測できます。これらのモデルは、追求する目標と利用可能なデータに応じて、統計的用量反応モデルのように非常に単純なものから、システム生物学に基づいた高度なものまであります。これらのモデルに必要なのは、対象分子の適切なパラメータ値だけです。
マイクロ細胞培養アナログ (μCCA) などのマイクロ流体細胞培養システムは、PBPK モデルと組み合わせて使用できます。これらの μCCA の縮小デバイスは、ボディオンチップデバイスとも呼ばれ、生理学的な流体の流れに近い条件と現実的な組織対組織のサイズ比で、複数の組織の相互作用をシミュレートできます。これらのシステムで取得したデータは、メカニズムの仮説をテストして改良するために使用できます。マイクロファブリケーションデバイスを使用すると、デバイスをカスタム設計し、臓器の区画を互いに適切にスケーリングすることもできます。
このデバイスは動物細胞とヒト細胞の両方に使用できるため、異種間の外挿が容易になります。PBPK モデルと組み合わせて使用することで、動物モデルの研究に使用できる有効濃度の推定や、ヒトの反応の予測が可能になります。マルチコンパートメント デバイスの開発では、使用される PBPK モデルなどの人体の表現を使用して、チャンバーの配置や流体チャネルの接続に関するデバイス設計をガイドし、医薬品開発プロセスを強化して、臨床試験の成功率を高めることができます。
参照
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外部リンク
Wikiversity には、倫理的な医学研究/動物実験の代替手段#バイオチップに関する学習リソースがあります。
- 英国臓器チップ技術ネットワーク
- EU H2020 プロジェクト (ORCHID) 助成契約番号 766884、開発中の臓器オンチップ
- hDMT ヒト臓器および疾患モデル技術: オランダに拠点を置く非営利の競争前臓器オンチップ研究コンソーシアムで、研究とデータのオープンアクセス普及を目指しています。