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細胞膜（形質膜または細胞質膜とも呼ばれ、歴史的には形質膜と呼ばれていた）は、細胞の内部を外部環境（細胞外空間）から分離して保護する半透性の生体膜である。 [ 1 ] [ 2 ]細胞膜は脂質二重層であり、通常はリン脂質と糖脂質から構成されている。真核生物と一部の古細菌では、通常、ステロール（動物のコレステロールなど）もこれらの間に散在しており、さまざまな温度で適切な膜流動性を維持している。膜には、膜を貫通して輸送体として機能する内在性タンパク質や、細胞膜の表面に付着して酵素として働き、細胞環境との相互作用を促進する末梢性タンパク質などの膜タンパク質も含まれている。 [ 3 ]外側の脂質層に埋め込まれた糖脂質も同様の役割を果たしている。
細胞膜は、イオンや有機分子に対して選択的に透過性があり、細胞内外への物質の移動を制御します。 [ 4 ]さらに、細胞膜は、細胞接着、イオン伝導、細胞シグナル伝達などのさまざまな細胞プロセスに関与し、細胞壁や糖鎖と呼ばれる炭水化物細胞被膜、細胞骨格と呼ばれるタンパク質繊維の細胞内ネットワークなど、いくつかの細胞外構造の付着面として機能します。合成生物学の分野では、細胞膜を人工的に再構築することができます。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
1665年のロバート・フックによる細胞の発見は、細胞説の提唱につながった。当時観察できたのは植物細胞だけであったため、当初はすべての細胞が硬い細胞壁を持っていると考えられていた。[ 9 ]顕微鏡学者は、顕微鏡技術が進歩するまで150年以上もの間、細胞壁に注目していた。19世紀初頭、植物細胞を分離できることが発見された後、細胞は互いに繋がっておらず、個々の細胞壁で繋がっている独立した実体であると認識されるようになった。この理論は動物細胞にも拡張され、細胞の保護と発達のための普遍的なメカニズムを示唆するようになった。
19 世紀後半になっても、顕微鏡技術はまだ細胞膜と細胞壁を区別できるほど進歩していませんでした。しかし、この時期には、一部の顕微鏡学者が、細胞膜は目に見えないものの、細胞内の成分が内部で移動するが外部では移動しないことから、動物細胞には細胞膜が存在すると推測できること、そして細胞膜は植物細胞壁と同等ではないことを正しく認識していました。また、細胞膜はすべての細胞にとって必須の成分ではないとも推測されていました。19 世紀末になっても、多くの人が細胞膜の存在を否定していました。1890 年に細胞説が修正され、細胞膜は存在するが、単なる二次構造であるとされました。浸透と透過性に関する後の研究によって、細胞膜がより広く認識されるようになりました。[ 9 ] 1895 年に、アーネスト・オーバートンは細胞膜は脂質でできていると提唱しました。[ 10 ]
1925年にGorterとGrendelによって提唱された脂質二重層仮説[ 11 ]は、結晶学的研究と石鹸の泡の観察に基づいて細胞膜の二重層構造の説明に関する憶測を生み出した。この仮説を受け入れるか拒否するかを試みるために、研究者たちは膜の厚さを測定した。これらの研究者たちはヒトの赤血球から脂質を抽出し、脂質が水面に広がったときに覆う表面積を測定した。成熟した哺乳類の赤血球には核と細胞質オルガネラの両方がないため、細胞膜は細胞内の唯一の脂質含有構造である。したがって、細胞から抽出されたすべての脂質は、細胞の細胞膜に存在していたと想定できる。抽出された脂質によって覆われた水の表面積と、脂質の由来となった赤血球について計算された表面積の比は2:1（約）であり、彼らは細胞膜が脂質二重層を含んでいると結論付けた。[ 9 ] [ 12 ]
1925年、フリッケは赤血球と酵母細胞膜の厚さが3.3～4 nmの範囲であり、脂質単分子層の厚さと一致することを明らかにした。これらの研究で使用された誘電率の選択には疑問が呈されたが、その後のテストでは最初の実験結果を否定することはできなかった。これとは別に、レプトスコープは、試料から反射された光の強度を既知の厚さの膜標準の強度と比較することによって非常に薄い膜を測定するために発明された。この装置は、pH測定と膜タンパク質の存在に依存する厚さを8.6～23.2 nmの範囲で分解することができ、低い測定値は脂質二重層仮説を支持した。1930年代後半には、膜構造モデルは、ダブソンとダニエリ（1935）の少分子モデル として概ね合意された。このモデルは、油と棘皮動物の卵の間の表面張力の研究に基づいていた。表面張力の値が油水界面で予想される値よりもはるかに低いように見えたため、細胞表面の界面張力を低下させる何らかの物質が存在すると考えられた。2つの薄いタンパク質層の間に脂質二重層が存在すると示唆された。この少分子モデルはすぐに人気を博し、その後30年間、細胞膜の研究を支配したが、 1972年にシンガーとニコルソンの流動モザイクモデルに対抗されるようになった。[ 13 ] [ 9 ]
流動モザイクモデル以前に提案された細胞膜のモデルは数多く存在するが、1970年代に提唱されてから長い年月が経っても、流動モザイクモデルは細胞膜の主要な原型であり続けている。 [ 9 ]流動モザイクモデルは現代の発見を詳細に説明するために現代化されてきたが、基本は変わっていない。膜は親水性の外側ヘッドと疎水性の内部からなる脂質二重層であり、タンパク質は極性相互作用を介して親水性ヘッドと相互作用することができるが、二重層を完全にまたは部分的に貫通するタンパク質は、非極性の脂質内部と相互作用する疎水性アミノ酸を持っている。流動モザイクモデルは膜の力学を正確に表現しただけでなく、疎水性力の研究を促進し、後に生物学的巨大分子を記述するための重要な記述上の制約へと発展した。[ 9 ]
何世紀にもわたり、引用された科学者たちは、細胞膜として認識していた構造の重要性について意見が分かれていました。約2世紀の間、膜は存在していましたが、細胞機能を持つ重要な構造としてはほとんど無視されていました。細胞膜の重要性が認識されるようになったのは20世紀になってからです。最終的に、2人の科学者、ゴルターとグレンデル（1925年）が、膜が「脂質ベース」であることを発見しました。この発見から、彼らはこの構造が層を模倣した形態でなければならないという考えをさらに発展させました。さらに研究を進めた結果、細胞表面と脂質の表面の合計を比較すると、2:1の比率が推定され、今日知られている二重層構造の最初の基礎が提供されました。この発見は、さまざまな科学研究分野で世界中で多くの新しい研究を生み出し、細胞膜の構造と機能が広く受け入れられるようになったことを確認しました。[ 9 ]
この構造は、さまざまな著者によって、エクトプラスト（de Vries、1885年）[ 14 ] 、プラズマハウト（プラズマスキン、Pfeffer、1877年、1891年）[ 15 ] 、ハウトシヒト（スキン層、Pfeffer、1886年、 Hofmeister 、1867年は異なる意味で使用）、プラズマ膜（Pfeffer、1900年）[ 16 ] 、プラズマ膜、細胞質膜、細胞包膜、細胞膜など、さまざまな名称で呼ばれてきました。[ 17 ] [ 18 ]細胞表面に機能的な透過性境界があるとは考えていない著者の中には、細胞の外部領域にプラズマレマ（Mast、1924年が造語）という用語を使うことを好んだ者もいました。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
細胞膜には、脂質やタンパク質をはじめとする様々な生体分子が含まれています。その組成は固定されておらず、流動性や環境の変化に応じて常に変化しており、細胞発生の様々な段階で変動することさえあります。具体的には、ヒト初代神経細胞膜中のコレステロール量が変化し、この組成の変化が発達段階全体を通して流動性に影響を与えます。[ 22 ]
物質は、さまざまなメカニズムによって膜に取り込まれたり、膜から除去されたりする。
細胞膜は、リン脂質、糖脂質、ステロールの 3 種類の両親媒性脂質から構成されています。それぞれの量は細胞の種類によって異なりますが、ほとんどの場合、リン脂質が最も豊富で、形質膜中の全脂質の 50% 以上を占めることがよくあります。[ 23 ] [ 24 ]糖脂質はわずか約 2% を占めるだけで、残りはステロールで構成されています。赤血球の研究では、形質膜の 30% が脂質です。しかし、ほとんどの真核細胞では、形質膜の組成は重量比で約半分が脂質、半分がタンパク質です。
リン脂質と糖脂質の脂肪鎖は通常、偶数個の炭素原子を含み、典型的には16～20個である。16炭素および18炭素の脂肪酸が最も一般的である。脂肪酸は飽和または不飽和であり、二重結合の配置はほぼ常に「シス」である。脂肪酸鎖の長さと不飽和度は膜の流動性に大きな影響を与え、不飽和脂質はキンクを作り、脂肪酸が密に詰め込まれるのを防ぎ、膜の融点を低下させ（流動性を高める）、膜の流動性に影響を与える。[ 23 ] [ 24 ]一部の生物が脂質組成を変化させることによって細胞膜の流動性を調節する能力は、ホメオビスカス適応と呼ばれる。
膜全体は疎水性尾部の非共有結合相互作用によって結合されていますが、構造は非常に流動的で、固定されていません。生理的条件下では、細胞膜のリン脂質分子は液晶状態にあります。これは、脂質分子が自由に拡散し、存在する層に沿って急速な横方向拡散を示すことを意味します。[ 23 ]しかし、二重層の細胞内リーフレットと細胞外リーフレット間のリン脂質分子の交換は非常に遅いプロセスです。脂質ラフトとカベオラは、細胞膜内のコレステロールに富むマイクロドメインの例です。[ 24 ]また、膜貫通タンパク質と直接接触し、タンパク質表面に強く結合している脂質の断片は環状脂質シェルと呼ばれ、タンパク質複合体の一部として機能します。
コレステロールは通常、細胞膜全体にさまざまな程度で分散しており、膜脂質の疎水性尾部の間の不規則な空間に存在し、膜を硬化させ強化する効果があります。[ 4 ]さらに、生体膜中のコレステロールの量は、生物、細胞の種類、さらには個々の細胞間でも異なります。血漿膜の主要成分であるコレステロールは、膜全体の流動性を調節します。つまり、コレステロールは、その濃度に基づいて、さまざまな細胞膜成分の動きの量を制御します。[ 4 ]高温では、コレステロールはリン脂質脂肪酸鎖の動きを阻害し、小分子に対する透過性を低下させ、膜の流動性を低下させます。低温におけるコレステロールの役割はこれとは逆です。コレステロールの生成、したがって濃度は、低温に応じて上方制御（増加）されます。低温では、コレステロールは脂肪酸鎖の相互作用を妨害します。不凍液として作用し、コレステロールは膜の流動性を維持します。コレステロールは、温暖な気候の動物よりも寒冷な気候の動物に多く含まれています。コレステロールを持たない植物では、他の関連するステロール化合物がコレステロールと同じ機能を果たします。[ 4 ]
脂質小胞またはリポソームは、脂質二重層で囲まれたほぼ球形のポケットです。[ 25 ]これらの構造は、細胞に直接化学物質を送り込むことで細胞内での化学物質の影響を研究したり、細胞膜の透過性についてより深く理解したりするために、実験室で使用されています。脂質小胞とリポソームは、まず脂質を水溶液に懸濁し、次に超音波処理によって混合物を撹拌することで形成され、小胞が生成されます。小胞内部から周囲の溶液への流出速度を測定することで、研究者は膜透過性をよりよく理解することができます。小胞は、溶液中に存在する目的の分子またはイオンで小胞を形成することによって、小胞内部に分子やイオンを含むように形成できます。タンパク質は、界面活性剤の存在下で目的のタンパク質を可溶化し、リポソームが形成されるリン脂質に結合させることによって、膜に埋め込むこともできます。これらは、研究者にさまざまな膜タンパク質の機能を調べるためのツールを提供します。
細胞膜には、主に糖タンパク質であるが、一部に糖脂質（セレブロシドとガングリオシド）を含む炭水化物も含まれている。炭水化物は真核生物の細胞間認識において重要な役割を果たしており、細胞表面に存在して宿主細胞を認識し、情報を共有する。これらの受容体を利用して細胞に結合するウイルスは感染を引き起こす。[ 26 ]ほとんどの場合、細胞内の膜には糖鎖修飾は起こらず、むしろ一般的には細胞膜の細胞外表面で糖鎖修飾が起こる。グリコカリックスは、特に微絨毛を持つ上皮細胞など、すべての細胞において重要な特徴である。最近のデータでは、グリコカリックスが細胞接着、リンパ球ホーミング[ 26 ]、その他多くの機能に関与していることが示唆されている。糖鎖の骨格はゴルジ体で修飾されるため、最後から2番目の糖はガラクトース、最後の糖はシアル酸である。シアル酸は負電荷を帯びており、荷電粒子に対する外部障壁として機能する。
細胞膜にはタンパク質が多く含まれており、通常は膜体積の約50%を占めています[ 27 ] 。これらのタンパク質は、さまざまな生物学的活動を担っているため、細胞にとって重要です。酵母の遺伝子の約3分の1は、これらのタンパク質を特異的にコードしており、多細胞生物ではこの数はさらに多くなります[ 25 ] 。膜タンパク質は、膜貫通タンパク質、周辺タンパク質、脂質アンカータンパク質の3つの主要なタイプから構成されています[ 4 ] 。
隣の表に示すように、膜貫通タンパク質は両親媒性の膜貫通タンパク質です。膜貫通タンパク質の例としては、イオンチャネル、プロトンポンプ、Gタンパク質共役受容体などがあります。イオンチャネルは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素などの無機イオンが、膜を横切る親水性孔を通って、脂質二重層を横切る電気化学的勾配に従って拡散することを可能にします。細胞（神経細胞など）の電気的挙動は、イオンチャネルによって制御されます。[ 4 ]プロトンポンプは、脂質二重層に埋め込まれたタンパク質ポンプで、プロトンが1つのアミノ酸側鎖から別のアミノ酸側鎖に移動することによって膜を通過することを可能にします。電子伝達やATP生成などのプロセスでは、プロトンポンプが使用されます。[ 4 ] Gタンパク質共役受容体は、シグナル分子（ホルモンや神経伝達物質など）に応答して、脂質二重層を7回横断する単一のポリペプチド鎖です。Gタンパク質共役受容体は、細胞間シグナル伝達、cAMP産生の調節、イオンチャネルの調節などのプロセスで使用されます。[ 4 ]
細胞膜は外部環境に接しているため、細胞間コミュニケーションの重要な場である。そのため、膜表面には、抗原などの多様なタンパク質受容体や識別タンパク質が存在する。膜タンパク質の機能には、細胞間接触、表面認識、細胞骨格との接触、シグナル伝達、酵素活性、膜を介した物質輸送などが含まれる。
ほとんどの膜タンパク質は、何らかの方法で膜に挿入される必要がある。[ 28 ]そのためには、N末端のアミノ酸の「シグナル配列」がタンパク質を小胞体へと誘導し、小胞体はタンパク質を脂質二重層に挿入する。挿入されたタンパク質は、小胞によって最終目的地まで輸送され、そこで小胞が標的膜と融合する。
細胞膜は生細胞の細胞質を囲み、細胞内成分を細胞外環境から物理的に分離します。細胞膜はまた、細胞骨格を固定して細胞の形状を維持する役割や、細胞外マトリックスや他の細胞に付着して組織を形成する役割も担っています。真菌、細菌、ほとんどの古細菌、植物には細胞壁もあり、細胞壁は細胞に機械的な支持を与え、より大きな分子の通過を阻止します。
細胞膜は選択透過性があり、細胞に出入りする物質を調節することで、生存に必要な物質の輸送を促進します。膜を介した物質の移動は、細胞エネルギーを消費しない受動輸送、または細胞が輸送にエネルギーを消費する能動輸送のいずれかによって実現されます。細胞膜は細胞電位も維持します。このように、細胞膜は特定の物質のみが細胞内外に出入りできる選択的フィルターとして機能します。細胞は、生体膜が関与するいくつかの輸送メカニズムを利用しています。
原核生物は、古細菌と細菌の2 つのグループに分けられ、細菌はさらにグラム陽性とグラム陰性に分けられます。グラム陰性細菌は、細胞膜と外膜の両方を持ち、それらはペリプラズムによって隔てられています。しかし、他の原核生物は細胞膜のみを持っています。これら 2 つの膜は多くの点で異なります。グラム陰性細菌の外膜は、二重層の外側をリポ多糖類が形成し、内側をリポタンパク質とリン脂質が形成するため、他の原核生物とは異なります。[ 33 ]外膜は、孔形成タンパク質であるポリンなどの膜タンパク質のために、一般的に多孔質です。また、内側の細胞膜は一般的に対称ですが、外膜は前述のようなタンパク質のために非対称です。
また、原核生物の膜については、流動性に影響を与える要因が複数あります。流動性に影響を与える主要な要因の1つは、脂肪酸組成です。例えば、黄色ブドウ球菌を 37 ℃で24時間培養すると 、膜はゲル状ではなく、より流動的な状態を示しました。これは、高温では低温よりも膜の流動性が高いという概念を裏付けています。膜の流動性が高まり、より安定化する必要がある場合、膜を安定化させるために、より長い脂肪酸鎖または飽和脂肪酸鎖が生成されます。[ 34 ]
細菌はペプチドグリカン（アミノ酸と糖）で構成された細胞壁に囲まれています。真核細胞にも細胞壁を持つものがありますが、ペプチドグリカンでできた細胞壁はありません。グラム陰性細菌の外膜はリポ多糖が豊富で、これは多糖またはオリゴ糖と糖脂質が結合したもので、細胞の自然免疫を刺激します。[ 35 ]ストレス条件下または宿主標的細胞に遭遇した際の病原性要件に応じて、外膜はペリプラズム突起に膨らむことがあり、そのため、このような膨らみは病原性オルガネラとして機能する可能性があります。 [ 36 ]細菌細胞は、原核細胞膜が生物のニッチに適した構造に適応する多様な方法の多くの例を提供します。たとえば、特定の細菌細胞の表面にあるタンパク質は、滑走運動を助けます。[ 37 ]多くのグラム陰性細菌は、ATP駆動タンパク質輸送システムを含む細胞膜を持っています。[ 37 ]
SJ SingerとGL Nicolson （1972）による流動モザイクモデルは、以前のDavsonとDanielliのモデルに取って代わったもので、生体膜は脂質とタンパク質分子が多かれ少なかれ容易に拡散する二次元液体とみなすことができる。 [ 38 ]膜の基盤を形成する脂質二重層は確かにそれ自体で二次元液体を形成するが、細胞膜にはより多くの構造を提供する大量のタンパク質も含まれている。そのような構造の例としては、タンパク質-タンパク質複合体、アクチンベースの細胞骨格によって形成される柵やフェンス、そして潜在的には脂質ラフトなどが挙げられる。
脂質二重層は自己組織化の過程を経て形成されます。細胞膜は主に両親媒性リン脂質の薄い層から構成されており、疎水性の「尾部」領域が周囲の水から隔離され、親水性の「頭部」領域が結果として生じる二重層の細胞内（細胞質）面と細胞外面と相互作用するように自発的に配列します。これにより、連続した球状の脂質二重層が形成されます。疎水性相互作用（疎水性効果とも呼ばれる）は、脂質二重層形成の主要な駆動力です。疎水性分子間の相互作用の増加（疎水性領域のクラスター形成を引き起こす）により、水分子が互いに自由に結合できるようになり、系のエントロピーが増加します。この複雑な相互作用には、ファンデルワールス力、静電相互作用、水素結合などの非共有結合相互作用が含まれます。
脂質二重層は一般的にイオンや極性分子に対して不透過性です。脂質二重層の親水性頭部と疎水性尾部の配置により、極性溶質（アミノ酸、核酸、炭水化物、タンパク質、イオンなど）が膜を透過するのを防ぎますが、疎水性分子の受動拡散は一般的に可能です。これにより、細胞は孔、チャネル、ゲートなどの 膜貫通タンパク質複合体を介してこれらの物質の移動を制御することができます。フリッパーゼとスクランブラーゼは、負電荷を持つホスファチジルセリンを内膜に集中させます。NANAと相まって、これは膜を通過する荷電分子に対する追加の障壁となります。
膜は真核細胞と原核細胞において多様な機能を果たしている。重要な役割の一つは、細胞内外への物質の移動を調節することである。リン脂質二重層構造（流動モザイクモデル）と特定の膜タンパク質が、膜の選択的透過性、受動輸送機構、能動輸送機構を担っている。さらに、原核生物の膜、および真核生物のミトコンドリアや葉緑体の膜は、化学浸透によってATPの合成を促進する。[ 8 ]
極性細胞の頂端膜または管腔膜は、管腔に向かって内側を向いている細胞膜の表面です。これは特に上皮細胞と内皮細胞で顕著ですが、ニューロンなどの他の極性細胞にも当てはまります。極性細胞の基底外側膜または基底外側細胞膜は、その基底面と側面を形成する細胞膜の表面です。[ 39 ]これは、管腔から離れて、間質に向かって外側を向いています。基底外側膜は、「基底（基底）膜」と「側方（側面）膜」という用語を指す複合語で、特に上皮細胞では、これらは構成と機能が同一です。タンパク質（イオンチャネルやポンプなど）は、流動モザイクモデルに従って、細胞の基底面から側面へ、またはその逆へ自由に移動できます。タイトジャンクションは、上皮細胞の頂端面付近で細胞同士を結合させ、基底外側膜から頂端膜へのタンパク質の移動を防ぐ。そのため、基底面と側面はほぼ同等の状態を保ちつつ、頂端面とは明確に区別される。
細胞膜は、カベオラ、シナプス後肥厚部、ポドソーム、インバドポディア、焦点接着斑、および様々な種類の細胞間結合など、様々な種類の「膜上」構造を形成することができる。これらの構造は通常、細胞接着、細胞間コミュニケーション、エンドサイトーシス、およびエキソサイトーシスに関与している。これらはインテグリンやカドヘリンなどの特定のタンパク質から構成されており、電子顕微鏡または蛍光顕微鏡で観察することができる。
細胞骨格は細胞質内の細胞膜の下に存在し、膜タンパク質が固定される足場を提供するとともに、細胞から伸びるオルガネラを形成します。実際、細胞骨格要素は細胞膜と広範かつ密接に相互作用します。 [ 40 ]固定タンパク質は、特定の細胞表面（例えば、脊椎動物の腸管を覆う上皮細胞の頂端面）に限定され、二重層内で拡散できる範囲が制限されます。細胞骨格は、細胞膜で覆われた微小管ベースの突起である繊毛や、アクチンベースの突起であるフィロポディアなどの付属器官のようなオルガネラを形成することができます。これらの突起は膜で覆われ、外部環境を感知したり、基質や他の細胞と接触したりするために細胞表面から突き出ています。上皮細胞の頂端面は、微絨毛と呼ばれるアクチンを主成分とする指状突起で密に覆われており、細胞表面積を増加させ、それによって栄養素の吸収率を高めている。細胞骨格と細胞膜の局所的な分離により、ブレブが形成される。
細胞膜の内側にある細胞の内容物は、多数の膜結合型細胞小器官から構成されており、これらが細胞全体の機能に貢献している。各細胞小器官の起源、構造、機能はそれぞれ異なり、個々の特性によって細胞の構成に大きな多様性が生じる。
細胞膜は、細胞の種類によって脂質やタンパク質の組成が異なるため、特定の細胞の種類には固有の名称が付けられる場合がある。
膜の透過性とは、分子が膜を透過する速度のことです。これらの分子は透過性分子と呼ばれます。透過性は主に分子の電荷と極性に依存し、分子のモル質量はそれほど大きく影響しません。細胞膜は疎水性であるため、電気的に中性の小さな分子は、電荷を帯びた大きな分子よりも容易に膜を通過します。電荷を帯びた分子が細胞膜を通過できないことが、体内の体液コンパートメント全体における物質のpH分布の偏りにつながります。
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