
生理学的薬物動態 (PBPK) モデリングは、合成化学物質または天然化学物質のヒトや他の動物種における吸収、分布、代謝、排泄 (ADME) を予測するための数学的モデリング手法です。PBPK モデリングは、製薬研究や医薬品開発、化粧品や一般的な化学物質の健康リスク評価に使用されます。
PBPK モデルは、複雑な ADME プロセスに関与する現象の解剖学的、生理学的、物理的、化学的記述を数学的に転写することで、メカニズム的であることを目指しています。これらのモデルには依然としてかなりの単純化と経験主義が残っていますが、古典的な経験的関数ベースの薬物動態モデルと比較すると、適用範囲が広がっています。PBPK モデルは純粋に予測的な用途があるかもしれませんが、複雑なモデルを処理できるベイズ統計ツールの開発により、統計的推論などの他の用途も可能になりました。 [1]これは、毒性リスク評価と治療薬開発の両方に当てはまります。
PBPK モデルは、身体の解剖学的および生理学的構造、そしてある程度は生化学に先験的に依存しようとします。これらは通常、マルチコンパートメント モデルであり、コンパートメントは定義済みの臓器または組織に対応し、相互接続は血液またはリンパの流れ (まれに拡散) に対応します。各コンパートメントの物質の濃度または量に関する微分方程式のシステムを書くことができ、そのパラメータは血流、肺換気率、臓器の容積などを表します。これらの情報については、科学出版物で入手できます。実際、これらのモデルによる身体の説明は簡略化されており、複雑さと簡略さのバランスを取る必要があります。パラメータ値に関する先験的な情報を採用できるという利点に加えて、これらのモデルは、種間の転置または 1 つの投与モードから別の投与モードへの外挿 (例: 吸入から経口) も容易にします。哺乳類の体内での多くの溶媒の運命を説明するのに適した 7 コンパートメント PBPK モデルの例を、右の図に示します。
歴史
科学文献[2]に記載された最初の薬物動態モデルは、 実は PBPK モデルでした。しかし、当時は計算が困難でした。そこで焦点は、解析解が得られるより単純なモデル[3]に移りました (このような解は指数項の和であり、さらなる単純化につながりました)。コンピューターと数値積分アルゴリズムが利用可能になったことで、1970 年代初頭には生理学的モデルへの関心が再び高まりました。 [4] [5] 動態が複雑な物質や種間の外挿が必要な場合、単純なモデルでは不十分であり、生理学的モデルの研究が続けられました。[6] [7] [8] 2010 年までに、何百もの科学出版物が PBPK モデルについて説明し、使用しており、少なくとも 2 つの民間企業がこの分野の専門知識を基に事業を展開しています。
PBPKモデルの構築
モデル方程式は、物質の体内での運命をシミュレートするために、質量輸送、流体力学、生化学の原理に従います。[9] コンパートメントは通常、血液灌流速度と脂質含有量が類似する臓器または組織(つまり、化学物質の濃度と時間のプロファイルが類似する臓器)をグループ化することによって定義されます。入口ポート(肺、皮膚、腸管など)、出口ポート(腎臓、肝臓など)、および治療効果または毒性の標的臓器は、多くの場合別々に残されます。対象物質が骨に分布しない場合は、骨をモデルから除外できます。コンパートメント間の接続は生理学に従います(例:腸の出口の血流は肝臓に向かうなど)。
基本的な輸送方程式
薬物の組織への分布は、灌流または透過性によって律速される可能性がある。[10] [11]灌流律速の速度論は、組織膜が拡散に対する障壁を示さない場合に適用する。多くの場合そうであるように、薬物が主に血液によって輸送されると仮定すると、血流は体のさまざまな細胞への分布に対する制限要因となる。これは通常、小さな親油性薬物に当てはまる。灌流制限下では、コンパートメント内の薬物量の瞬間流入速度は、臓器を通る(血液の)体積流量と流入血液濃度の積に単純に等しい。その場合、一般的なコンパートメントiについて、この量の変化率を定義する物質量Q iの微分方程式は次のようになる。
ここで、F iは血流量(上図ではQと表記)、 Cは流入する動脈血濃度、P i は組織対血液分配係数、V i はコンパートメントiの容積です。
したがって、上記の 7 コンパートメント モデルの完全な微分方程式のセットは、次の表で表すことができます。
上記の式には輸送項のみが含まれ、入力や出力は考慮されていません。これらは、次のように特定の項を使用してモデル化できます。
モデリング入力
化学物質の薬物動態を意味のある形で説明するには、入力をモデル化する必要があります。次の例は、対応する方程式の書き方を示しています。
摂取
経口ボーラス投与(錠剤の摂取など)を扱う場合、一次吸収は非常に一般的な仮定です。その場合、消化管方程式は吸収速度定数K aを含む入力項で拡張されます。
そのためには、摂取された量と腸腔内に存在する量に関する方程式を定義する必要があります。
腸管区画がない場合、入力は肝臓に直接行うことができます。ただし、その場合、腸管内の局所代謝は正確に記述されない可能性があります。ほぼ連続的な吸収(飲料水経由など)の場合は、ゼロ次吸収率(ここでは、時間の経過に伴う質量単位のR ing)でモデル化できます。
より洗練された腸管吸収モデルを使用することもできます。これらのモデルでは、腸管腔と組織のさまざまなセクションを記述する追加のコンパートメントがあります。腸のpH、通過時間、および能動輸送体の存在を考慮に入れることができます。[12]
スキンデポ
皮膚に沈着した化学物質の吸収も、一次項を使用してモデル化できます。その場合、皮膚を他の組織から分離し、露出した皮膚と露出していない皮膚をさらに区別し、生きた皮膚 (真皮と表皮) を角質層(実際に露出している皮膚の上層) から区別するのが最適です。これは、[Bois F.、Diaz Ochoa JG Gajewska M.、Kovarich S.、Mauch K.、Paini A.、Péry A.、Sala Benito JV、Teng S.、Worth A.、印刷中、化粧品成分の安全性を評価するためのマルチスケールモデリングアプローチ、Toxicology。doi: 10.1016/j.tox.2016.05.026] で採用されているアプローチです。
露出していない角質層は、拡散によってその下の生きている皮膚と単純に交換されます。
ここで、は分配係数、は皮膚の総表面積、は露出している皮膚の表面積の割合、...
露出していない生存可能な皮膚の場合:
露出した皮膚の角質層の場合:
露出した生存可能な皮膚の場合:
dt(QSkin_u) と dt(QSkin_e) は動脈血から血液を供給し、静脈血に戻します。
より複雑な拡散モデルが公開されています[参照を追加]。
静脈注射
静脈注射は一般的な臨床投与経路です。(完了予定)
吸入
吸入は肺を通して行われ、呼気とほとんど区別がつかない(完了予定)
代謝のモデル化
代謝をモデル化する方法にはいくつかあります。一部のモデルでは、線形排泄率が好まれます。これは、単純な微分方程式で実現できます。それ以外の場合は、より正確な結果を得るには、次のミカエリス-メンテン方程式が一般的に適しています。
- 。
PBPKモデリングの用途


PBPK モデルは、他の多くのモデルと同様にコンパートメント モデルですが、生理学にあまり基づいていないいわゆる「古典的な」薬物動態モデルに比べて、いくつかの利点があります。PBPK モデルは、まず、異なるデータ (物理化学または生化学実験、in vitroまたはin vivo の薬理学または毒物学実験など) を抽象化し、最終的に調整するために使用できます。また、化学物質またはその代謝物の体内濃度、特に治療効果または毒性効果の部位へのアクセスも提供します。最後に、次の間の知識の補間と外挿にも役立ちます。
- 用量: 例えば、実験室で通常使用される高濃度から環境中に見られる濃度まで
- 露出時間:例: 連続から不連続へ、または単一露出から複数露出へ
- 投与経路:例えば、吸入暴露から摂取まで
- 種:例えば、げっ歯類からヒトへの転座、臨床試験の被験者に初めて薬剤を投与する前、または化合物が治療効果がなく毒性がある場合など、ヒトに対する実験が非倫理的であると判断された場合
- 個人:例えば、男性から女性へ、成人から子供へ、非妊娠女性から妊娠中の女性へ
- 試験管内から生体内へ[ 14]
これらの外挿の一部は「パラメトリック」です。つまり、外挿を実行するには入力値またはパラメータ値の変更のみが必要です (通常、線量と時間の外挿がこれに該当します)。その他の外挿は、モデル構造自体の変更が必要であるという意味で「ノンパラメトリック」です (たとえば、妊娠した女性に外挿する場合は、胎児の方程式を追加する必要があります)。
PBPK モデルのメカニズム的基礎により、PBPK モデリングのもう 1 つの潜在的な用途は仮説検定です。たとえば、薬物化合物の経口バイオアベイラビリティが予想よりも低かった場合、さまざまなモデル構造 (仮説) とパラメータ値を評価して、どのモデルやパラメータが観測データに最も適合するかを判断できます。腸内の代謝が低いバイオアベイラビリティの原因であるという仮説が最も適合した場合、PBPK モデリングの結果は、評価された他の仮説よりもこの仮説を支持します。
そのため、PBPKモデリングは、キャリア媒介輸送、クリアランス飽和、親化合物の腸肝再循環、肝外/腸外排泄、in vitroで予測されるよりも高いin vivo溶解度、薬物誘発性胃内容排出遅延、腸管損失、腸管吸収の地域差などの関与を評価するために使用できます。[15]
PBPKモデリングの限界と拡張
各タイプのモデリング手法には、長所と限界があります。PBPK モデリングも例外ではありません。1 つの限界は、多数のパラメータが存在する可能性があり、そのうちのいくつかは相関している可能性があることです。これにより、パラメータの識別可能性と冗長性の問題が発生する可能性があります。ただし、パラメータ間の相関関係 (たとえば、年齢、体重、臓器の容積、血流間の非線形関係) を明示的にモデル化することは可能であり、一般的に行われています。
各 PBPK モデルパラメータに数値が割り当てられた後、通常は特殊または汎用のコンピュータソフトウェアを使用して、上記のような一連の常微分方程式を数値的に積分し、指定された時間の値での各コンパートメントの数値を計算します (ソフトウェアを参照)。ただし、このような方程式が各コンパートメント値の線形関数のみを含む場合、またはこのような線形性が近似されることを保証する制限条件 (たとえば、入力値が非常に小さいままである場合) 下にある場合は、このような方程式を解析的に解いて、指定された各入力の TWA 値の関数としての各コンパートメントの時間加重平均 (TWA) 値の明示的な方程式 (または、これらの制限条件下では非常に正確な近似値) を得ることができます (たとえば、[16] [17]を参照)。
PBPKモデルは、一方では化学特性予測モデル( QSARモデルまたは予測化学モデル)に頼ることができます。たとえば、QSARモデルは分配係数の推定に使用できます。また、代謝経路のシステム生物学モデルにも拡張されていますが、これに取って代わるものではありません。また、フィジオームモデルと並行していますが、体液循環を超えた生理機能を詳細にモデル化することを目的としていません。実際、上記の4種類のモデルは統合すると互いに補強し合うことができます。[18]
参考文献
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フォーラム
- Ecotoxmodels は、生態毒性学の数学的モデルに関する Web サイトです。
ソフトウェア
専用ソフトウェア:
- バイオDMET
- ガストロプラス
- マキシム2
- PK-シム
- PKクエスト
- PSE: gCOAS
- Simcyp シミュレーター
- ADME ワークベンチ
一般的なソフトウェア:
- 適応5
- バークレー・マドンナ
- COPASI: 生化学システムシミュレータ
- エコレゴ
- フリーシミュレーションソフトウェア: GNU MCSIM
- GNU オクターブ
- Matlabポッターズホイール
- モデルメーカー
- フィジオラボ
- R deSolve パッケージ
- サム II
- Phoenix WinNonlin/NLME/IVIVC/トライアルシミュレータ
