Loading article…
神経科学において、サイレントシナプスとは、シナプス後膜にNMDA型グルタミン酸受容体は存在するがAMPA型グルタミン酸受容体は存在しない興奮性グルタミン酸作動性シナプスである。[ 1 ]これらのシナプスは、通常のAMPA受容体介在シグナル伝達が存在しないため、通常の条件下では不活性となることから「サイレント」と名付けられている。サイレントシナプスは、一般的に未成熟なグルタミン酸作動性シナプスと考えられている。脳が成熟するにつれて、サイレントシナプスの相対的な数は減少する。しかし、海馬のサイレントシナプスに関する最近の研究では、それらがシナプス形成における発達上のランドマークである可能性はあるものの、AMPA受容体を獲得した後でも、活動によってシナプスが「サイレント化」される可能性があることが示されている。したがって、サイレント状態は、シナプスが生涯に何度も訪れる可能性のある状態である。
グルタミン酸作動性シナプスを介した正常な伝達は、神経伝達物質グルタミン酸、グルタミン酸特異的AMPA受容体（AMPAR）、およびカルシウムイオンに依存している。カルシウムイオンがシナプス前終末に入ると、シナプス前グルタミン酸が放出され、シナプス間隙を拡散してシナプス後膜上のグルタミン酸受容体に結合する。グルタミン酸受容体には、AMPA受容体（AMPAR）（以前はキスカレート受容体として知られていた）、NMDA受容体（NMDAR）、カイニン酸受容体、および代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）の4つのサブタイプがある。ほとんどの研究はAMPARとNMDARに焦点を当てている。グルタミン酸がシナプス後膜にあるAMPARに結合すると、Na +とK +の混合流が細胞膜を通過することが可能になり、シナプス後膜の脱分極を引き起こす。この局所的な脱分極は、興奮性シナプス後電位（EPSP）と呼ばれる。
サイレントシナプスは典型的なグルタミン酸作動性シナプスと同様にグルタミン酸を放出しますが、そのシナプス後膜にはグルタミン酸に結合できるNMDA受容体と、おそらくmGlu受容体しか含まれていません。AMPA受容体はサイレントシナプスのシナプス後膜には発現していませんが、シナプス後細胞内の小胞に貯蔵されており、細胞外グルタミン酸を検出できませんが、強直刺激に応答してシナプス後細胞膜に素早く挿入できます。NMDARは、2つの大きな違いを除いてAMPARと機能的に似ています。NMDARはNa +、K +、そして（ほとんどのAMPARとは異なり）Ca2 +からなるイオン電流を運びます。また、NMDARはイオンチャネル内にマグネシウムイオン（Mg2 + ）を結合する部位を持っています。このマグネシウム結合部位は、膜電位によって生成される電場内のチャネルの細孔に位置しています。通常、NMDARチャネルにはグルタミン酸が結合していても電流は流れません。これは、この受容体に関連するイオンチャネルがマグネシウムによって塞がれており、まるで瓶の栓のように機能しているためです。しかし、Mg2 +は電荷を帯びており、膜の電場内に結合しているため、膜電位が閾値を超えて脱分極するとマグネシウムが遊離し、NMDARチャネルを通して電流が流れるようになります。このため、NMDARは電圧依存性という性質を持ち、イオンの流れを可能にするには強いシナプス後脱分極が必要となります。
サイレントシナプスは、海馬ニューロンにおけるAMPARとNMDARを介した興奮性シナプス後電流（EPSC）の量子含有量の違いを説明するものとして提唱された。[ 2 ]少数の軸索のみを刺激した実験から、より直接的な証拠が得られた。サイレントシナプスの刺激は、シナプス後細胞が-60 mVに固定されている場合、EPSCを誘発しない。サイレントシナプスの刺激は、シナプス後細胞が-40 mVを超えて脱分極されている場合、EPSCを誘発する。 [ 3 ]これは、サイレントシナプスには過分極電位で電流を流す表面AMPARが欠けているが、より正の電位で電流を流すNMDAR（マグネシウムブロックの解除による）を持っているためである。さらに、脱分極膜電位で誘発されるEPSCは、選択的NMDARブロッカーであるD-APVによって完全にブロックされる。[ 4 ]
サイレントシナプスは、AMPARがシナプス後膜に挿入されることで活性化される。この現象は一般に「AMPA受容体輸送」と呼ばれている。[ 5 ]
グルタミン酸が強く脱分極したシナプス後細胞に結合すると（例えば、ヘッブ型長期増強中）、Ca 2+ が速やかに流入し、カルモジュリンに結合します。カルモジュリンはカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II (CaMKII) を活性化し、CaMKII はとりわけシナプス後膜付近のAMPAR 含有小胞に作用します。CaMKII はこれらの AMPAR をリン酸化し、これが AMPAR をシナプス後膜に挿入するシグナルとなります。AMPAR が挿入されると、シナプスはもはや静止状態ではなくなり、活性化されたシナプスは EPSP を誘発するためにシナプス前およびシナプス後の同時活動を必要としなくなります。初期活性化 (早期長期増強) の後、シナプス後ニューロンが刺激され続けると、恒久的に興奮性になるように調整されます (後期長期増強)。これは、AMPA受容体の産生レベルを変化させることによって行われ、生成されたAMPA受容体はシナプスの膜に組み込まれる。
証拠によれば、免疫グロブリンスーパーファミリーの一員である樹状突起分岐およびシナプス成熟1（Dasm1）は、シナプスの成熟に関与しており、本質的には休眠状態のシナプスを「覚醒」させている。
サイレントシナプスの特性評価は研究が進行中の分野であり、まだ分かっていないことがたくさんあります。サイレントシナプスの特性について現在受け入れられていることの中には、全体または一部が間違っていることが判明するものもあります。しかし、サイレントシナプスに関するいくつかの論争は解決されています。たとえば、最近まで、シナプスサイレンシングのメカニズムについては4つの競合する仮説がありました。[ 6 ]
これら4つの仮説にはそれぞれ支持者がいたが、最初の3つは2008年以前に発表された研究によってシナプス不活性化のメカニズムとしてはほぼ否定された。[ 7 ]しかし、最近の実験では、シナプス後AMPA受容体を持つ脳幹シナプスで不活性化シナプスが観察できることが明確に確立されている。[ 8 ]この研究は、不活性化シナプスではグルタミン酸濃度が低下していることを示すことで、グルタミン酸スピルオーバー仮説を支持している。少なくとも、この研究は、シナプス後不活性化シナプスの一般的な仮説がすべてのシステムに当てはまるわけではないことを示している。
長期増強におけるサイレントシナプスの役割
神経発達
AMPA受容体の輸送
MITのVardalaki、Chung、Harnettによる2022年の研究では、成体マウスの大脳皮質のシナプスの大部分（約25～30％）にAMPA型グルタミン酸受容体が欠如していることが判明し、これらの「サイレントシナプス」は成体になっても存続することがわかった。サイレントシナプスは、フィロポディアと呼ばれる小さくて細い樹状突起上に存在し、フィロポディアは成体皮質にこれまで考えられていたよりも多く存在することが判明した。[ 14 ]
超解像タンパク質イメージングと電気生理学的記録を用いて、研究者らは、これらのフィロポディアを有するシナプスはAMPA受容体を介してではなく、NMDA受容体を介して信号を伝達することを示した。さらに、これらの「サイレントシナプス」は特定の活動によって活性化されることを発見した。シナプスが適切に刺激されると（グルタミン酸の放出と脱分極によって）、AMPA受容体が追加され、シナプスは活性のある機能的なシナプスへと変化する。
追加の情報源は、成人の脳にサイレントシナプスが存在するという考えを支持しています。たとえば、前帯状皮質を分析した2024年の研究では、アデニル酸シクラーゼを活性化する植物由来化合物であるフォルスコリンでcAMP（環状アデノシン一リン酸）レベルを上げると、成体マウスの以前はサイレントだったシナプスも活性化できることがわかりました。この化学反応は、シナプスにAMPA受容体を追加することによって機能し、成体の皮質回路は、従来の活動依存性可塑性だけでなく、複数のメカニズムによって活性化されることを示しています。[ 15 ]