内分泌系の発達

胎児内分泌系は、ヒトの出生前発育中に最初に発達する系の一つです。内分泌系は、3つの胚葉すべてから生じます。性腺や副腎皮質など、ステロイドホルモンを産生する内分泌腺は、中胚葉から生じます。対照的に、内胚葉と外胚葉から生じる内分泌腺は、アミン、ペプチド、タンパク質ホルモンを産生します。^[1]

胎児の副腎皮質は、妊娠4週以内に確認できる。^{[2]副腎皮質は、中間中}胚葉の肥厚から生じる。^[3] 妊娠5～6週で、中腎は性腺隆起と呼ばれる組織に分化する。性腺隆起は、性腺と副腎皮質の両方のステロイド生成細胞を生成する。^{[4]副腎髄質は}外胚葉細胞に由来する。副腎組織になる細胞は、後腹膜を通って中腎の上部に移動する。妊娠7週で、副腎細胞は神経堤から生じる交感神経細胞と結合して副腎髄質を形成する。8週目の終わりには、副腎はカプセル化され、発達中の腎臓の上に明確な器官を形成する。^[4]出生時の副腎の重さは約8～9グラム（成人の副腎の2倍）で、体重全体の0.5％を占めます。25週で成人の副腎皮質領域が発達し、出生後数週間の間にステロイドの主な合成を担います。^[2]

甲状腺は、 2つの異なる胚細胞の集まりから発達します。1つは咽頭底の肥厚によるもので、チロキシン（T4）を生成する濾胞細胞の前駆細胞として機能します_。もう1つは、第4咽頭鰓嚢の尾側延長によるもので、濾胞傍カルシトニン分泌細胞になります。^{[5]これらの2つの構造は、妊娠16～17日目までに明らかになります。妊娠24日目頃には、正中原}基の薄いフラスコ状の憩室である盲孔が形成されます。妊娠24～32日目頃には、正中原基が二葉構造に発達します。妊娠50日目までに、正中原基と外側原基は融合します。^[6]妊娠12週目には、胎児の甲状腺はTRH、TSH、遊離甲状腺ホルモンの産生のためにヨウ素を貯蔵することができる。20週目には、胎児は甲状腺ホルモン産生のためのフィードバック機構を実装することができる。胎児の発育中、T4が_{産生される主要な甲状腺ホルモンであるが、トリヨードチロニン（ T3}）とその不活性誘導体である逆_T3は妊娠後期まで検出されない。^[2]

胎児が妊娠4週に達すると、副甲状腺が発達し始める。^[7]ヒトの胎児は、内胚葉で覆われた5組の咽頭嚢を形成する。3番目と4番目の嚢は、それぞれ下副甲状腺と上副甲状腺に発達する。^[8] 3番目の咽頭嚢は発達中の甲状腺に遭遇し、甲状腺葉の下極まで移動する。4番目の咽頭嚢は後に発達中の甲状腺に遭遇し、甲状腺葉の上極まで移動する。妊娠14週で、副甲状腺は直径0.1 mmから出生時には約1～2 mmに大きくなり始める。^[9]発達中の副甲状腺は、第2トリメスターから生理的に機能し始める。^[要出典]

マウスの研究では、HOX15遺伝子を阻害すると副甲状腺無形成症を引き起こす可能性があることが示されており、この遺伝子が副甲状腺の発達に重要な役割を果たしていることを示唆しています。^[9] TBX1、CRKL、GATA3、GCM2、およびSOX3遺伝子も副甲状腺の形成に重要な役割を果たすことが示されています。TBX1 および CRKL 遺伝子の変異はディジョージ症候群と相関しており、GATA3 の変異もディジョージ様症候群を引き起こします。^[10] GCM2 遺伝子の奇形は副甲状腺機能低下症を引き起こします。^[11] SOX3 遺伝子の変異に関する研究では、この遺伝子が副甲状腺の発達に役割を果たしていることが実証されています。これらの変異は、さまざまな程度の下垂体機能低下症にもつながります。^[12]

ヒト胎児の膵臓は、妊娠4週目までに発達し始める。5週後には、膵臓のα細胞とβ細胞が出現し始める。発達開始から8～10週目に達すると、膵臓はインスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、および膵臓ポリペプチドを産生し始める。^[13]胎児発達の初期段階では、膵臓α細胞の数は膵臓β細胞の数を上回っている。α細胞は、妊娠中期にピークに達する。中期から満期まで、β細胞はα細胞とおよそ1:1の比率に達するまで数が増え続ける。胎児膵臓内のインスリン濃度は、妊娠7～10週では3.6 pmol/gで、妊娠16～25週には30 pmol/gに上昇する。満期近くになると、インスリン濃度は93 pmol/gに増加する。^[14]内分泌細胞は10週間以内に体全体に拡散します。31週目にはランゲルハンス島が分化します。^[要出典]

妊娠14～24週までに胎児の膵臓は機能的なベータ細胞を持つようになるが、血流に放出されるインスリンの量は比較的少ない。妊娠中期および妊娠満期に近い胎児を妊娠している妊婦の研究では、高濃度のブドウ糖を注入しても胎児の血漿インスリン濃度は上昇しなかった。^[14]インスリンとは対照的に、胎児の血漿グルカゴン濃度は比較的高く、発育中に上昇し続ける。^[15]妊娠中期のグルカゴン濃度は6μg/gであるのに対し、成人では2μg/gである。インスリンと同様に、胎児の血漿グルカゴン濃度はブドウ糖の注入に反応して変化しない。^[16]しかし、妊婦へのアラニン注入の研究では、臍帯血および母体のグルカゴン濃度が上昇することが示され、アミノ酸への胎児の反応が示された。^[14]

そのため、胎児の膵臓のαおよびβ島細胞は完全に発達しており、胎児の成熟の残りの期間にホルモン合成が可能ですが、島細胞はグルカゴンとインスリンを生成する能力が比較的未熟です。これは、胎盤を介した母体からのブドウ糖の移行によって達成された胎児血清ブドウ糖濃度の比較的安定したレベルの結果であると考えられています。一方、安定した胎児血清ブドウ糖レベルは、摂食中にインクレチンによって開始される膵臓シグナル伝達がないことに起因している可能性があります。 ^[16]さらに、胎児の膵臓の島細胞はcAMPを十分に生成できず、グルカゴンとインスリンの分泌に必要なホスホジエステラーゼによってcAMPを急速に分解します。^[14]

胎児の発育中、グリコーゲンの貯蔵は胎児グルココルチコイドと胎盤ラクトーゲンによって制御されます。胎児インスリンは、出生に至るまでの段階でグルコースの取り込みと脂肪生成を増加させる役割を担っています。胎児細胞には成人細胞に比べてインスリン受容体が多く含まれており、胎児インスリン受容体は高インスリン血症の場合にダウンレギュレーションされません。^[14]一方、胎児の触覚グルカゴン受容体は成人細胞に比べて低く、グルカゴンの血糖効果は鈍くなります。^[15]この一時的な生理学的変化は、妊娠後期の胎児発育速度の増加に役立ちます。母親の糖尿病の管理が不十分だと、胎児巨大児、流産リスクの増加、胎児発育障害につながります。母親の高血糖は、過期児のインスリンレベルの上昇やベータ細胞過形成にもつながります。^{[16]糖尿病の母親から生まれた子どもは、}多血症、腎静脈血栓症、低カルシウム血症、呼吸窮迫症候群、黄疸、心筋症、先天性心疾患、臓器発達異常などのリスクが高くなります。 ^[17]

生殖器系は、妊娠 4 ～ 5 週目に生殖細胞の移動とともに発達し始めます。両能性生殖腺は、泌尿生殖隆起の内腹側領域の集合から生じます。5 週目に、発達中の生殖腺は副腎原基から離れます。生殖腺の分化は受胎後 42 日目に始まります。

男性の場合、精巣は胎児期6週で形成され、セルトリ細胞は妊娠8週までに発達し始める。 性別決定遺伝子であるSRYは、セルトリ細胞の分化を担う。セルトリ細胞は抗ミュラー管ホルモンの起源である。抗ミュラー管ホルモンは合成されると、ミュラー管の同側退縮を開始し、女性の内面の特徴の発達を阻害する。妊娠10週で、ライディッヒ細胞はアンドロゲンホルモンを産生し始める。アンドロゲンホルモンであるジヒドロテストステロンは、男性の外性器の発達を担う。^[18]

精巣は、妊娠8週から始まり妊娠後期の中頃まで続く2段階のプロセスを経て出生前発育中に下降する。経腹期（妊娠8～15週）には、精巣導靭帯が収縮して肥厚し始める。頭蓋懸垂靭帯が崩壊し始める。この段階は、精巣で産生されるリラキシン様因子であるインスリン様3（INSL3）の分泌と、INSL3 G結合受容体であるLGR8によって調節される。経鼠径期（妊娠25～35週）には、精巣は陰嚢内に下降する。この段階は、アンドロゲン、生殖大腿神経、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドによって調節される。第2および第3トリメスターには、胎児ライディッヒ細胞の減少と精索の延長およびコイル化で精巣の発育が終了する。^[19]

女性の場合、卵巣は妊娠8週目までに形態的に見えるようになる。テストステロンの減少により、ウォルフ管構造は縮小する。ミュラー管構造は残り、卵管、子宮、膣上部へと発達する。尿生殖洞は尿道と膣下部へと発達し、性器結節は陰核へと発達し、尿生殖ヒダは小陰唇へと発達し、尿生殖腫脹は大陰唇へと発達する。妊娠16週目に、卵巣はFSHおよびLH/hCG受容体を産生する。妊娠20週目には、莢膜細胞前駆細胞が存在し、卵原細胞の有糸分裂が起こっている。妊娠25週目には、卵巣が形態的に定義され、卵胞形成が始まる。^[19]

遺伝子発現の研究​​により、フォリスタチンや複数のサイクリンキナーゼ阻害剤などの特定の遺伝子群が卵巣の発達に関与していることが示されています。^{[20] WNT4、 [21]} RSPO1、^[22] FOXL2、^[23]およびさまざまなエストロゲン受容体^[24]などのさまざまな遺伝子とタンパク質が、精巣の発達や男性型細胞の系統を阻害することが示されている。^[25]

下垂体は前部神経板内で形成されます。中咽頭の外胚葉細胞の空洞であるラトケ嚢は、妊娠4週目から5週目の間に形成され^[26]、完全に発達すると下垂体前葉になります^[27] 。妊娠7週目までに、下垂体前葉血管系が発達し始めます。妊娠の最初の12週間で、下垂体前葉は細胞分化を経ます。妊娠20週目に、下垂体門脈系が発達します。ラトケ嚢は第三脳室に向かって成長し、憩室と融合します。これにより内腔がなくなり、構造はラトケ裂になります。下垂体後葉は憩室から形成されます。下垂体組織の一部が鼻咽頭正中線上に残ることがある。稀に、鼻咽頭に機能性の異所性ホルモン分泌腫瘍が発生することがある。^[28]

下垂体前葉の機能的発達には、下垂体幹細胞で発現する転写因子の時空間的調節と局所可溶性因子の動的勾配が関与している。^{[29] [30]}下垂体形態形成の背側勾配の調整は、漏斗骨形成タンパク質 4 (BMP4) からの神経外胚葉シグナルに依存している。^[27]このタンパク質は、ラトケ嚢の初期陥入の発達に関与している。下垂体細胞の増殖に必要なその他の必須タンパク質は、線維芽細胞増殖因子 8 (FGF8)、^[31] Wnt4、^[32]および Wnt5 である。^{[32]腹側の発達パターンと転写因子の発現は、BMP2 と}ソニックヘッジホッグタンパク質(SHH)の勾配の影響を受けます。これらの因子は、細胞増殖の初期パターンを調整するために不可欠です。^[33]

妊娠6週目には、副腎皮質刺激ホルモン細胞が特定できる。妊娠7週目までに、下垂体前葉はACTHを分泌できるようになる。妊娠8週目までに、成長ホルモン細胞が発達し始め、細胞質にヒト成長ホルモンが発現する。胎児が12週目に達すると、甲状腺刺激ホルモン細胞はTSHのベータサブユニットを発現し始め、性腺刺激ホルモン細胞はLHとFSHのベータサブユニットを発現し始める。 ^[34]男性胎児は主にLH発現性性腺刺激ホルモンを産生し、女性胎児はLHとFSH発現性性腺刺激ホルモンを同量産生する。^[35]妊娠24週目には、プロラクチン発現性乳腺刺激ホルモンが出現し始める。^[34]