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遺伝性疾患は、ゲノムの 1 つ以上の異常によって引き起こされる健康問題です。これは、単一の遺伝子の突然変異(単一遺伝子性) または複数の遺伝子の突然変異 (多遺伝子性) または染色体の異常によって引き起こされる可能性があります。多遺伝子性疾患が最も一般的ですが、この用語は、遺伝子または染色体のいずれかの単一の遺伝的原因による疾患について議論するときに主に使用されます。[ 1 ] [ 2 ]原因となる突然変異は、胚発生前に自然に発生する( de novo突然変異) か、欠陥遺伝子の保因者である両親から遺伝する(常染色体劣性遺伝) か、疾患を持つ親から遺伝する (常染色体優性遺伝) 可能性があります。遺伝性疾患が片親または両親から遺伝する場合、遺伝性疾患としても分類されます。一部の疾患は、 X 染色体の突然変異によって引き起こされ、X 連鎖遺伝します。Y染色体やミトコンドリアDNAに遺伝する疾患はごくわずかである（サイズが小さいため）。[ 3 ]
既知の遺伝性疾患は 6,000 種以上あり[ 4 ]、医学文献では新しい遺伝性疾患が絶えず報告されています[ 5 ] 。600種以上の遺伝性疾患は治療可能です[ 6 ] 。約 50 人に 1 人が既知の単一遺伝子疾患に罹患しており、約 263 人に 1 人が染色体異常に罹患しています[ 7 ]。約 65% の人が先天性遺伝子変異の結果として何らかの健康問題を抱えています[ 7 ] 。遺伝性疾患の数が非常に多いため、約 21 人に 1 人が「まれ」に分類される遺伝性疾患に罹患しています (通常、2,000 人に 1 人未満に影響を及ぼすと定義されています)。ほとんどの遺伝性疾患はそれ自体がまれです[ 5 ] [ 8 ]。
遺伝性疾患は出生前から存在し、一部の遺伝性疾患は先天性欠損症を引き起こしますが、先天性欠損症は遺伝性ではなく発達上の問題である場合もあります。遺伝性疾患の反対は後天性疾患です。ほとんどのがんは、体内のごく一部の細胞の遺伝子変異を伴いますが、後天性疾患です。しかし、 BRCA変異によって引き起こされる一部のがん症候群は、遺伝性疾患です。[ 9 ]
単一遺伝子疾患（または単一遺伝子疾患）は、単一の遺伝子の変異によって引き起こされます。単一遺伝子疾患は、いくつかの方法で次世代に受け継がれます。ただし、ゲノムインプリンティングと片親性二倍体は、遺伝パターンに影響を与える可能性があります。常染色体型とX連鎖型の区別は厳密ではありませんが、劣性型と優性型の区別は厳密です（後者のタイプは、遺伝子の染色体上の位置のみに基づいて区別されるため）。たとえば、一般的な小人症である軟骨無形成症は、通常優性疾患と考えられていますが、軟骨無形成症の遺伝子を2つ持つ子供は、重篤で通常は致死的な骨格疾患を患っており、軟骨無形成症患者（軟骨無形成症に罹患している人）は、その保因者とみなされる可能性があります。鎌状赤血球貧血も劣性疾患と考えられているが、ヘテロ接合体保因者は幼児期にマラリアに対する抵抗力が強くなるため、関連する優性疾患と表現できる。 [ 18 ]片方のパートナーまたは両方のパートナーが罹患しているか、単一遺伝子疾患の保因者であるカップルが子供を望む場合、体外受精によって子供を授かることができる。体外受精では、着床前遺伝子診断によって胚が遺伝性疾患を持っているかどうかを確認できる。[ 19 ]
先天性代謝異常として知られるほとんどの先天性代謝障害は、単一遺伝子の欠陥に起因する。このような単一遺伝子の欠陥の多くは、罹患者の適応度を低下させる可能性があり、そのため、単純な確率計算に基づいて予想される頻度よりも低い頻度で集団中に存在している。[ 20 ]
常染色体優性疾患に罹患するには、遺伝子の変異コピーが1つあれば十分です。罹患した人は通常、罹患した親が1人います。[ 21 ] : 57子供が変異遺伝子を受け継ぐ確率は50%です。常染色体優性疾患は浸透率が低い場合があり、これは変異コピーが1つあれば十分であるにもかかわらず、その変異を受け継いだすべての人が病気を発症するわけではないことを意味します。この種の疾患の例としては、ハンチントン病[ 21 ] : 58 、神経線維腫症1型、神経線維腫症2型、マルファン症候群、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、遺伝性多発性外骨腫（浸透率の高い常染色体優性疾患）、結節性硬化症、フォン・ヴィルブランド病、急性間欠性ポルフィリン症などがあります。出生異常は先天異常とも呼ばれます。[ 22 ]
常染色体劣性疾患に罹患するには、遺伝子の2つのコピーが変異している必要があります。罹患した人は通常、変異した遺伝子のコピーをそれぞれ1つずつ持っている、影響を受けていない両親を持ち、両親は遺伝子キャリアと呼ばれます。欠陥遺伝子を持つ両親は通常、症状を示しません。[ 23 ]変異した遺伝子のコピーをそれぞれ1つずつ持っている影響を受けていない2人は、妊娠するたびに、この疾患に罹患した子供が生まれるリスクが25%あります。この種の疾患の例としては、白皮症、中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、脊髄性筋萎縮症、ロバーツ症候群などがあります。湿った耳垢か乾いた耳垢かなど、他の特定の表現型も常染色体劣性遺伝の様式で決定されます。[ 24 ] [ 25 ]常染色体劣性疾患の中には、過去に欠陥遺伝子の1つを保有することで結核やマラリアなどの感染症や毒素に対するわずかな防御が得られたため、よく見られるものがある。[ 26 ]このような疾患には、嚢胞性線維症、[ 27 ]鎌状赤血球症、[ 28 ]フェニルケトン尿症[ 29 ]およびサラセミア[ 30 ]が含まれる。
X連鎖優性疾患は、X染色体上の遺伝子の突然変異によって引き起こされます。この遺伝パターンを持つ疾患はごくわずかで、代表的な例としてX連鎖低リン血症性くる病が挙げられます。これらの疾患では男性と女性の両方が影響を受けますが、一般的に男性の方が女性よりも重症化します。レット症候群、色素失調症2型、アイカルディ症候群などの一部のX連鎖優性疾患は、通常、男性では胎内または出生直後に致命的となるため、主に女性に見られます。この所見の例外として、クラインフェルター症候群（44+xxy）の男児がX連鎖優性疾患も遺伝し、疾患の重症度に関して女性により近い症状を示す極めてまれなケースがあります。X連鎖優性疾患を子孫に伝える確率は、男性と女性で異なります。 X連鎖優性遺伝疾患を持つ男性の息子は、父親のY染色体を受け継ぐため、全員影響を受けないが、娘は全員その疾患を遺伝する。X連鎖優性遺伝疾患を持つ女性は、妊娠するたびに胎児が罹患する確率が50%あるが、色素失調症などの場合は、一般的に女児のみが生存可能である。
X連鎖劣性疾患も、X染色体上の遺伝子の突然変異によって引き起こされます。男性は女性よりもはるかに頻繁に罹患しますが、これは男性がこの疾患の発症に必要なX染色体を1本しか持っていないためです。この疾患が子孫に伝わる確率は、男性と女性で異なります。X連鎖劣性疾患を持つ男性の息子は（父親のY染色体を受け継ぐため）罹患しませんが、娘は変異遺伝子のコピーを1つ持つ保因者となります。X連鎖劣性疾患の保因者（X R X r）である女性は、罹患する息子を産む確率が50%、変異遺伝子のコピーを1つ持つ保因者の娘を産む確率が50%です。X連鎖劣性疾患には、重篤な疾患である血友病A、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、レッシュ・ナイハン症候群のほか、男性型脱毛症や赤緑色覚異常などの一般的で比較的軽度な疾患も含まれます。 X連鎖劣性疾患は、X染色体不活化の偏りやモノソミーX（ターナー症候群）により、女性にも発症することがあります。[ 31 ]
Y連鎖疾患は、Y染色体の突然変異によって引き起こされます。これらの疾患は、異型配偶子を持つ性別（例えばヒトの男性）から同性の子供にのみ伝わります。簡単に言えば、ヒトのY連鎖疾患は男性から息子にのみ伝わり、女性はY染色体を持たないため、決して罹患することはありません。
Y染色体連鎖疾患は極めてまれですが、最もよく知られている例は一般的に不妊症を引き起こします。このような疾患の場合、生殖は医療介入による不妊症の回避によってのみ可能となります。
このタイプの遺伝は母系遺伝とも呼ばれ、最もまれな遺伝形態であり、ミトコンドリアDNAによってコードされる13個の遺伝子に当てはまります。発生中の胚にミトコンドリアを提供するのは卵細胞のみであるため、母親（罹患している母親）のみがミトコンドリアDNA疾患を子供に伝える可能性があります。このタイプの疾患の例として、レーバー遺伝性視神経症があります。[ 32 ]
ミトコンドリア病の大部分（特に幼少期に症状が現れる場合）は、実際には核遺伝子の欠陥によって引き起こされることを強調することが重要です。なぜなら、ミトコンドリアは主に非ミトコンドリアDNAによって形成されるからです。これらの疾患は、ほとんどの場合、常染色体劣性遺伝に従います。[ 33 ]
遺伝性疾患は、複雑性、多因子性、または多遺伝子性である可能性があり、これは、複数の遺伝子の影響と生活習慣や環境要因が組み合わさって生じる可能性が高いことを意味します。多因子性疾患には、心臓病や糖尿病などがあります。複雑性疾患は家族内で集積することが多いものの、明確な遺伝パターンはありません。そのため、これらの疾患を遺伝したり、他人に伝えたりするリスクを判断することは困難です。また、複雑性疾患のほとんどは、その原因となる特定の因子がまだ特定されていないため、研究や治療も困難です。複雑性疾患の原因を特定することを目的とした研究では、遺伝子型と表現型の関連性を判断するために、いくつかの方法論的アプローチが用いられます。遺伝子型優先アプローチと呼ばれる方法の一つは、まず患者の遺伝子変異を特定し、次にそれに関連する臨床症状を特定するというものです。これは、より伝統的な表現型優先アプローチとは対照的であり、これまで臨床的異質性、浸透率、表現型によって隠されていた原因因子を特定できる可能性があります。
家系図上では、多遺伝子疾患は確かに「家族内で遺伝する」傾向がありますが、メンデル遺伝のように単純なパターンには当てはまりません。しかし、だからといって、最終的に遺伝子を特定して研究することができないという意味ではありません。また、多くの多遺伝子疾患には強い環境要因が関わっています（例：血圧）。
その他、同様の事例としては以下のようなものがある。
染色体異常とは、染色体DNAの一部が欠落、過剰、または不規則な状態を指します。[ 34 ]これは、染色体の数が異常な場合や、1つ以上の染色体の構造異常が原因である可能性があります。これらの異常の例として、トリソミー21（ダウン症候群の最も一般的な形態）があり、これはすべての細胞に21番染色体の余分なコピーが存在する状態です。[ 35 ]
遺伝性疾患の種類が非常に多いため、診断は疾患によって大きく異なります。ほとんどの遺伝性疾患は出生前、出生時、または幼児期に診断されます。しかし、ハンチントン病のように、患者が成人期になってから症状が現れるまで発見されないものもあります。[ 36 ]
遺伝性疾患の基本的な側面は、遺伝物質の継承に基づいています。詳細な家族歴があれば、子供に起こりうる疾患を予測することができ、医療専門家は疾患に応じて特定の検査を行うことができ、両親は生活様式の変化に備えたり、死産の可能性を予測したり、中絶を検討したりすることができます。[ 37 ]出生前診断では、超音波検査で胎児の発育における特徴的な異常の存在を検出したり、羊水穿刺のようにプローブや針を子宮に挿入する侵襲的な処置によって特徴的な物質の存在を検出したりできます。[ 38 ]
遺伝性疾患のすべてが直接死に至るわけではありませんが、遺伝性疾患に対する既知の治療法はありません。ダウン症候群のように発達段階に影響を与える遺伝性疾患もあれば、筋ジストロフィーのように純粋に身体的な症状を引き起こすものもあります。ハンチントン病のように、成人期まで何の兆候も現れない疾患もあります。遺伝性疾患の活動期には、患者は主に生活の質を維持または低下を遅らせ、患者の自律性を維持することに頼ります。これには、理学療法や疼痛管理が含まれます。
疾患の治療は継続的な闘いであり、世界中で1,800件以上の遺伝子治療臨床試験が完了、進行中、または承認されている。[ 39 ] [ 40 ]それにもかかわらず、ほとんどの治療オプションは、患者の生活の質を向上させるために疾患の症状を治療することを中心にしている。
遺伝子治療とは、患者に健康な遺伝子を導入する治療法のことです。これにより、欠陥のある遺伝子によって引き起こされる欠陥を軽減したり、病気の進行を遅らせたりすることができます。大きな障害となっているのは、遺伝子を疾患の影響を受けている適切な細胞、組織、臓器に届けることです。研究者たちは、欠陥のあるコピーを持つ可能性のある何兆もの細胞に遺伝子を導入する方法を研究してきました。この答えを見つけることが、遺伝性疾患の理解と遺伝性疾患の矯正の間の障害となっています。[ 41 ]
ほとんどの遺伝性疾患は個々に稀である（通常、2,000人に1人未満に影響を及ぼすと定義される）。[ 5 ]既知の遺伝性疾患は6,000種類以上あるが、[ 4 ]医学文献では新しい遺伝性疾患が絶えず報告されている。[ 5 ]
ヒト科動物で知られている最も古い遺伝的疾患は、化石種パラントロプス・ロブストゥスに見られ、個体の3分の1以上がエナメル質形成不全症を示していた。[ 42 ]
疾患の「17分の1」と希少疾患の「80%」が遺伝性であることから算出）