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遺伝子型優先アプローチは、遺伝疫学研究において、特定の遺伝子型を複雑な疾患または形質の明らかな臨床表現型に関連付けるために使用される戦略の一種です。これまでゲノムワイド関連研究(GWAS) を導いてきた従来の戦略である「表現型優先」とは対照的に、このアプローチでは、臨床表現型分類の前に、分子検査に基づく統計的に共通の遺伝子型によって個人を最初に特徴付けます。このグループ化方法により、疑われる診断に関係なく、観察された表現型の共通の遺伝的病因に基づいて患者評価を行うことができます。したがって、このアプローチにより、初期の表現型の偏りを防ぎ、疾患の病因に大きく寄与する遺伝子を特定することができます。[1] [2]
このアプローチは、表現型の異質性、不完全浸透、表現度のレベルの影響を受けません。そのため、自閉症スペクトラム障害や知的障害など、重複する複雑な疾患にも役立ち、疾患を区別し、ゲノムの内容に基づいて疾患の特定のサブタイプを決定することができます。
現在、遺伝子型優先アプローチは主に研究目的で使用されています。しかし、これらの研究から得られる示唆は、同じ遺伝的病因を持つ個人に対する診断の改善、カウンセリング、サポートグループなど、貴重な臨床応用につながる可能性があります。[1]
背景
個人の遺伝子型を特定し、それに関連する表現型を特定するという考えは、初期の細胞遺伝学研究で初めて使用されました。1960年頃、 21トリソミーの発見により、遺伝学を使用して表現型を予測できるという認識が生まれました。1960年代から1990年代にかけて、染色体バンド法や蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）などの細胞遺伝学技術が、染色体異常を持つ患者を特定し、表現型を特徴付けるために使用されました。[3]
複雑な疾患や形質は、多因子疾患としての性質を持つため、疫学研究に多くの困難をもたらします。 複雑な疾患には複数の遺伝子が関与している可能性があり、その影響は一般に単一遺伝子疾患 (メンデル遺伝病) で観察されるものよりも小さくなります。 さらに、これらの複雑な疾患の多くは、多様な表現型と幅広い表現度および浸透度を示します。 遺伝子は多面的であることがあり、多くの一見異なる臨床表現型の原因となります。 これらの特徴により、研究と臨床研究の両方において、観察された表現型の原因遺伝子または変異体を特定し、疾患を分類する能力が制限されます。
臨床医は、ゲノム疾患を共通の表現型ではなく共通の遺伝子型で分類する必要性を認識し始めており、遺伝子型優先アプローチがこの目的にどのように役立つかを認識し始めています。[1] [4]
方法
遺伝子型優先アプローチではいくつかの方法を使用できますが、通常は次の手順が含まれます。
- 研究対象集団の確立と遺伝子型判定
- 研究対象集団で発見された興味深いゲノム変異の分析
- 研究対象集団は遺伝子型に基づいて編成される
- 各グループ内の遺伝子型と表現型の関連
ジェノタイピングは、次世代シーケンシング技術（全ゲノムシーケンシングやエクソームシーケンシングを含む）とマイクロアレイ解析を使用して行われます。その後、生のデータは、人口ベースの変異の頻度について統計的に分析されます。一般的な変異は除外され、予測される遺伝的影響を通じて病原性が決定されます。これらの手順により、推定される浸透度の高い変異とその特定の遺伝子座を特定できます。選択された変異は通常、検証のために再シーケンシングされます（標的サンガーシーケンシングによる）。検証されたゲノム変異は、コホート内の罹患した個人における再発について分析できます。ゲノム変異の病原性は、変異の有害性のみではなく、罹患していない個人と比較して罹患した個人におけるその有意に豊富な存在に基づいて統計的に決定されます。候補となる変異は、その後、同じ表現型の同じ変異を持つ患者がより多く特定されるにつれて、より強い関連付けができるという願望を持って、共有表現型に関連付けることができます。最後に、特定の変異と関連する臨床表現型との間の区別が行われます [図 1]。
臨床的意義と例
遺伝子型優先アプローチは、希少疾患の患者の診断、[5]、疾患の新たな遺伝子型と表現型の関連の特定、[6]、および患者の遺伝子型に基づくまれな疾患または異質な疾患の特徴付けに使用されてきた。[1] [7] 2014年に、遺伝子型優先アプローチは、フィンランド人の集団における希少で低頻度の変異体の評価に使用された。フィンランド人は孤立しており、最近人口ボトルネックを経験したため、他の国と比較して、遺伝子型優先研究には2つの主な利点がある。ボトルネックのある創始者集団では、希少変異体の狭い範囲で有害な変異体が高頻度に見られる。フィンランド人集団で全エクソーム配列決定（WES）を使用して見つかった変異体を、フィンランド人以外のヨーロッパ人の対照群のWESと比較すると、フィンランド人集団では機能喪失（LOF）変異体が高頻度に見られた。これらのLOF変異を持つフィンランド人の表現型は、新たな遺伝子型と表現型の関連性を確認するために分析されました。検出された関連性には、表現型優先アプローチを用いた研究では発見されなかった可能性のある、胎児致死の可能性のあるものも含まれていました。さらに、研究者らは、アポリポタンパク質Aレベルを低下させ、心血管疾患に対する保護的表現型を提供するLPA遺伝子の新たなスプライス変異も発見しました。[6]
遺伝子型優先評価は、複雑で異質な疾患の臨床診断における標準的なアプローチになりつつあります。微小重複症候群および微小欠失症候群は、知的障害や発達遅延など、重症度が異なるさまざまな特徴があり、これらの症候群の患者の診断は非常に困難です。次世代シーケンシング技術の開発以来、臨床医は遺伝子型優先アプローチを使用して、微小欠失または重複に基づいてこれらの患者をグループ分けし、これらのグループに存在する疾患の特徴を文書化できるようになりました。[8]特に染色体マイクロアレイ分析は、微小欠失症候群および微小重複症候群の患者の診断を支援するために臨床的に使用されています。[4] 自閉症スペクトラム障害（ASD）などの疾患では、表現型に基づいて患者を疾患のサブタイプグループに区別することが困難ですが、遺伝子型優先研究により、患者を遺伝子に基づいてサブタイプに分類できます。これにより、ASDの遺伝的原因についての理解が深まり、将来的には患者が診断されるASDの特定のサブタイプが定義される可能性があります。[1]
遺伝子型優先研究は、新たな疾患関連遺伝子の特定を通じて、製薬会社や医薬品開発にも利益をもたらします。複雑な疾患の場合、表現型優先遺伝子関連法では、1つの疾患に複数の遺伝子が関与しているため、治療薬の開発が失敗することがよくあります。遺伝子型優先関連法では、潜在的な治療ターゲットが最初に特定されます。[1]
利点と制限
利点
- 臨床症状ではなく共通の遺伝子型によって個人を特徴付ける方向へのシフトにより、シーケンシングがより安価で、より速く、より効率的になるにつれて、新しい症候群の分類や特定の疾患サブタイプの遺伝子分類が可能になります。[2] [9]
- 健康な親からゲノム変異を受け継いだ場合、変異解析から除外されることはなく、それによって表現型の結果に対する修飾因子の役割が説明される。[2]
- このアプローチは、表現型の異質性、不完全な浸透度、表現度の影響を受けません。
- このアプローチは、表現力、多面性、散発性突然変異の両方の研究に貢献します。
- このアプローチでは、遺伝的背景に関係なく、疾患に関連する浸透度の高い変異を調べます。
- 共通の遺伝的病因を持つ少数の患者であっても、包括的かつ詳細な表現型解析は可能である。[1]
- このアプローチは診断に使用した場合、病気の非典型的な症状を特定することができます。[4]
制限事項
- 表現型は時間の経過とともに変化する可能性があり（例：重症化、物理的な場所の変化）、遺伝子型優先の研究は、特定の時点での疾患発現における変異の役割についての仮定となります。したがって、遺伝子型と表現型の関連性を時間の経過とともに評価し、疾患の予後を調べるためには、縦断的な追跡調査が重要です。
- 軽度の表現型、またはさまざまな表現型に寄与する可能性のある変異が特定された場合、診断や予後を判断する上で有益ではありません。ただし、将来的には、より多くの疾患サブタイプが分類されるにつれて、軽度の表現型の関連性が高まる可能性があります。
- 遺伝子型と表現型の関連は、臨床的に認識可能な表現型の提示に依存します。[1]
- 他のゲノム関連研究で見られるように、このアプローチは、特に診断に使用された場合、意味不明な変異を生成する可能性があります。[4]
参照
参考文献
- ^ abcdefgh Stessman, HA, Bernier, R. & Eichler, EE 複雑な疾患のサブタイプを定義するための遺伝子型優先アプローチ Cell 156, 872–877 (2014).
- ^ abc Mefford, HC 遺伝子型から表現型へ - 「遺伝子型優先」時代における新規ゲノム疾患の発見と特徴づけ Genet. Med. 11, 836–842 (2009).
- ^ Ledbetter, DH 細胞遺伝学技術 — 遺伝子型と表現型。N. Engl. J. Med. 359, 1728–1730 (2008)。
- ^ abcd Reiff M、Mueller R、Mulchandani S、Spinner NB、Pyeritz RE、Bernhardt B a. 小児臨床診療におけるゲノムワイド検査の影響に関する医療提供者の視点に関する質的研究。J Genet Couns. 2014;23:474–88。
- ^ Shi, L., Li, B., Huang, Y., Liu, T. & Lyon, GJ 「特発性進行性認知機能低下の興味深い症例に対する遺伝子型優先アプローチ」1–10 (2014). doi :10.1186/s12920-014-0066-
- ^ ab Lim, ET et al. フィンランド創始者集団における機能喪失変異の分布と医学的影響。PLoS Genet. 10、(2014)。
- ^ Traylor, RN et al. 20q13.33の稀なde novo微小欠失の分子的および臨床的特徴付けのための遺伝子型優先アプローチ。PLoS One 5, 4–10 (2010)。
- ^ Watson, CT, Marques-Bonet, T., Sharp, AJ & Mefford, HC 微小欠失および微小重複症候群の遺伝学：最新情報。Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 15, 215–244 (2014)。
- ^ 発達障害研究の国際レビュー第40巻、デボラ・J・フィドラー、アカデミック・プレス、2011年)