ロバーツ症候群

ロバーツ症候群
その他の名前	低肢症・低毛症・顔面血管腫症候群、SC症候群（かつては全く別の病気だと考えられていた）、偽サリドマイド症候群、ロバーツSCフォコメリア症候群、SCフォコメリア症候群、アペルト・ゲルケン・レンツ症候群、RBS、SC偽サリドマイド症候群、テトラフォコメリア・口蓋裂症候群。[1] [2] [3] [4]
専門	医学遺伝学
名前の由来	ジョン・ビンガム・ロバーツ

ロバーツ症候群、または偽サリドマイド症候群と呼ばれることもある、極めてまれな常染色体劣性遺伝疾患で、軽度から重度の出生前発達遅延または細胞分裂の障害を特徴とし、頭蓋骨、顔面、腕、脚の骨の奇形を引き起こします。

これはESCO2遺伝子の変異によって引き起こされます。これは最も稀な常染色体劣性疾患の 1 つで、約 150 人が罹患していることが知られています。この変異により細胞分裂が遅くなったり不均一になったりし、異常な遺伝子内容を持つ細胞は死滅します。

ロバーツ症候群は、男性と女性の両方に発症する可能性があります。この疾患はまれですが、罹患するグループは多岐にわたります。重症患者は死亡率が高くなります。この症候群は、1919 年に初めてこの症候群について記述した、アメリカの外科医兼医師のジョン ビンガム ロバーツ (1852-1924) にちなんで名付けられました。

以下はロバーツ症候群に関連する症状の一覧です: ^[要出典]

• 両側対称性四肢欠損症- 手足が短い腕と脚に付着している先天異常
• 出生前発育遅延

  

• 低形成症（低形成） - 組織または臓器の不完全な発達。全く発達しない無形成症ほど深刻ではない。
• 乏指症- 指や足指の数が正常より少ない
• 親指形成不全- 親指がない状態
• 合指症- 2本以上の指（または足指）が結合している状態。結合は骨に及ぶ場合もあれば、指の間の皮膚だけに及ぶ場合もあります。
• 弯曲指症- 第5指（小指）の中央の骨の発達不全により、第5指（小指）が第4指（薬指）に向かって曲がっている状態
• 肘/膝の屈曲拘縮- 腕や脚を完全に伸ばすことができない
• 口唇裂- 上唇に 1 つまたは 2 つの縦の裂け目がある状態。片側 (片側性) または両側 (両側性) に発生することがあります。
• 口蓋裂- 口の天井に開いた部分
• 上顎前突- 口の上部が口の下部よりも突き出ている
• 小顎症- 小さな顎
• 小頭症- 頭の大きさが通常より小さい
• 頬骨低形成- 頬骨の発育不全
• 下斜眼裂- 目の外側の角が下を向いている
• 眼間開離症- 目が異常に離れている
• 眼球突出- 眼球が突出する
• 角膜混濁- 目の最前部の混濁
• 鼻翼形成不全- 鼻孔が狭くなり、鼻底の幅が狭くなる
• くちばし鼻- 鼻梁が突出しており、曲がっているように見える鼻
• 耳の奇形
• 知的障害
• 脳瘤（重症例のみ） - 脳の袋状の突出を特徴とする神経管のまれな欠陥

ロバーツ症候群の重症患者は死亡率が高いが、軽症患者は成人まで生存することもある^{[1] [3] [4]}

ヒト染色体8に位置するESCO2は、ロバーツ症候群の原因遺伝子として分類されています。実際、ESCO2はRBSを引き起こす変異が実証されている唯一の既知の遺伝子です。また、細胞遺伝学的にロバーツ症候群と診断されたすべての人は、ESCO2遺伝子にも変異を持っていました。^[3]

ロバーツ症候群を発症するには、子供が常染色体 劣性遺伝形式で欠陥遺伝子を受け継ぐ必要があります。言い換えれば、子供は欠陥遺伝子のコピーを 2 つ (両親から 1 つずつ) 受け継ぐ必要があります。ESCO2 遺伝子は、ロバーツ症候群患者の細胞分裂に特定の影響を及ぼします。通常の細胞分裂では、各染色体がコピーされ、セントロメア(染色体の中央部分)で新しく形成されたコピーに結合します。しかし、ロバーツ症候群の細胞分裂では、コピーがセントロメアに結合しないことがよくあります。その結果、染色体が正しく整列せず、細胞が非常にゆっくりと分裂するか、まったく分裂しなくなります。新しい細胞は通常、染色体が多すぎるか少なすぎます。染色体の数が奇数になると、欠陥細胞が死滅し、ロバーツ症候群に関連する奇形につながります。^[1]

ロバーツ症候群に関連する身体奇形の多くは、妊娠中にサリドマイドを服用した母親の子供に発生する奇形と非常によく似ています。身体的な類似性は、ESCO2 とサリドマイドの間には同様の生物学的基盤があることを示唆しています。その結果、サリドマイドは ESCO2 と同様に染色体と細胞分裂に影響を与えると推測されています。このため、ロバーツ症候群は偽サリドマイド症候群と呼ばれることもあります。^{[引用が必要]}

ロバーツ症候群の原因遺伝子としてESCO2が発見されたのは、ロバーツ症候群に罹患した15家族のサンプルを研究した結果である。1995年、コロンビアの遺伝学者ヒューゴ・ベガとミリアム・ゴルディージョは、ロバーツ症候群を完全に理解しようと試みた。ベガとゴルディージョは、コロンビア国立大学でロバーツ症候群の患者数が異常に多いことに気づいた。2人のコロンビアの遺伝学者は、ボゴタ郊外でロバーツ症候群を患う合計7家族を追跡し、7家族のうち4家族が18世紀の共通の祖先を共有していることを発見した。この情報を使用して、ベガとゴルディージョはロバーツ症候群の原因遺伝子であるESCO2を特定することができた。^[5]

ロバーツ症候群の臨床診断は、特徴的な出生前発育遅延、四肢奇形、頭蓋顔面異常のある個人に対して行われます。臨床診断で求められる特定の特徴を以下に示します。^{[引用が必要]}

• 出生前発育遅延- 出生時の身長と体重が低い（軽度から重度まで）
• 四肢奇形- 両側対称性四肢欠損症、乏指症、母指無形成症、合指症、斜指症、肘および膝の屈曲拘縮
• 頭蓋顔面異常- 両側口唇裂および口蓋裂、小顎症、眼間開離、眼球突出、下方傾斜眼瞼裂、頬骨低形成、鼻翼低形成、および耳の奇形

ロバーツ症候群の正式な診断は末梢血の細胞遺伝子検査によって行われます。 ^[6]

ギムザ染色法または C バンド染色法で染色された細胞遺伝学的標本には、2 つの特徴的な染色体異常が見られます。最初の染色体異常は、早期セントロメア分離 (PCS) と呼ばれ、ロバーツ症候群の最も可能性の高い病因です。PCS を持つ染色体は、後期 (通常の染色体より 1 つ早い段階) ではなく中期にセントロメアが分離します。2 番目の染色体異常は、ヘテロクロマチン反発 (HR) と呼ばれます。HR を持つ染色体は、中期にヘテロクロマチン領域の分離を経験します。これらの 2 つの異常を持つ染色体は、ヘテロクロマチン領域で一次狭窄と反発がないため、「線路」のような外観を示します。ヘテロクロマチン領域は、セントロメアと核小体オーガナイザーの近くの領域です。細胞遺伝学的検査では、保因者状態を判定できません。ロバーツ症候群患者の細胞遺伝学的検査でよく見られるその他の所見を次に示します。

• 異数性- 1つ以上の染色体が余分に、または欠落していること
• 微小核形成- 核が通常より小さい
• 多葉核- 核に複数の葉がある^[6]

現時点では、ESCO2 はロバーツ症候群の変異を引き起こす唯一の既知の遺伝子です。また、細胞遺伝学的手法でロバーツ症候群と診断されたすべての人は、ESCO2 変異も持っていました。ロバーツ症候群の診断を確定するには、特徴的な染色体異常 (PCS および HR) を検出するか、ロバーツ症候群に関連する 2 つの ESCO2 変異を特定する必要があります。^[6]

ロバーツ症候群の保因者検査では、家族内で疾患の原因となる変異を事前に特定する必要があります。この疾患の保因者は、常染色体劣性疾患の性質によりヘテロ接合体です。保因者自身もロバーツ症候群に罹患するリスクはありません。ロバーツ症候群の出生前診断には、超音波検査と細胞遺伝学的検査の組み合わせ、または家族内で疾患の原因となるESCO2変異を事前に特定することが必要です。^[6]

現時点では、ESCO2遺伝子の変異に関して発見された他の表現型（遺伝子の観察可能な発現）はない。^[6]

軽度の奇形の場合、鑑別診断では以下の疾患を考慮する必要がある：^[要出典]

• バラー・ジェロルド症候群
• ファンコニ貧血（FA）

症状が重篤な場合は、鑑別診断において以下の疾患を考慮する必要があります。

• 血小板減少症-橈骨欠損症候群（TAR）
• テトラアメリア、X連鎖
• テトラアメリア、常染色体劣性
• 四肢欠損および小顎症を伴う脾臓腺癒合症
• DKフォコメリア症候群
• ホルト・オーラム症候群
• サリドマイド胎芽症

同様の細胞遺伝学的所見が認められる場合、鑑別診断では以下の疾患を考慮する必要があります。

• コルネリア・デ・ランゲ症候群 (CdLS)
• モザイク多彩異数性症候群^[6]

ロバーツ症候群は臨床的に非常に多様であるため、その自然史についてはほとんどわかっていません。奇形の重症度は生存率と相関関係にあるため、病気の予後は奇形によって異なります。ロバーツ症候群による死亡者の死因のほとんどは報告されていませんが、5 人が感染症で死亡したと報告されています。^{[引用が必要]}

以下は、PCS/HRまたはESCO2変異の細胞遺伝学的所見を有する個人において観察されたものである：^{[引用が必要]}

• 出生前の発育遅延の症状は最も一般的な所見であり、中度から重度までの範囲にわたります。出生後の発育遅延も中度から重度までの範囲にわたり、四肢および頭蓋顔面の奇形の重症度と相関関係があります。
• 四肢奇形の場合、上肢のほうが下肢よりも重篤な影響を受けるのが一般的です。上肢のみの奇形の症例も数多くあります。
• 手の奇形は、親指が最も多く、次に第 5 指 (小指) が影響を受けます。重症の場合、患者の指が 3 本だけになる場合があり、まれに 1 本だけになる場合もあります。
• 頭蓋顔面奇形の場合、軽度の場合は口蓋に異常はありません。最も重度の場合は、前頭篩骨骨頭鼻上顎脳瘤がみられます。
• 四肢奇形と頭蓋顔面奇形の重症度は相関関係にあります。
• その他の異常は、体のさまざまな部位に発生する可能性があります。
• 心臓- 心房中隔欠損症、心室中隔欠損症、動脈管開存症
• 腎臓- 多発性嚢胞腎、馬蹄腎
• 男性器- 陰茎肥大、停留精巣
• 女性器- クリトリスの肥大
• 髪- まばらで銀色がかったブロンドの頭髪
• 脳神経麻痺、もやもや病、脳卒中、知的障害^[3]

ロバーツ症候群の治療は個別化されており、特にこの障害に苦しむ人々の生活の質の向上を目的としています。考えられる治療法としては、口唇裂と口蓋裂の手術、四肢の異常の矯正（これも手術による）、掴む手の発達の改善などがあります。^[3]

ロバーツ症候群は極めて稀な疾患で、報告されている患者数は約150人程度です。報告されている症例数は約150人程度ですが、罹患グループは非常に多様で世界中に広がっています。この遺伝性疾患では、親の血縁関係（両親が近親関係にあること）が一般的です。ロバーツ症候群の保因者の頻度は不明です。^{[3] [4]}

ロバーツ症候群は、1919年にこの疾患の特徴を報告したフィラデルフィアのジョン・ビンガム・ロバーツ博士（1852-1924）にちなんで名付けられました。ロバーツは、イタリア人のいとこ同士の兄弟3人に、フォコメリア、口唇裂、口蓋裂、顎間突出を特徴とする疾患を報告しました。この疾患は常染色体劣性遺伝であるため、彼らの子供はロバーツ症候群を発症する可能性が高くなります。^[8]

その後、1969 年に J. Herrmann がロバーツ症候群と非常によく似た特徴を持つ別の症候群について説明しました。Herrmann はこの疾患を偽サリドマイド症候群または SC 症候群と呼びました (SC は Herrmann が研究した 2 つの家族の姓の頭文字です)。今日では、ロバーツ症候群と偽サリドマイド症候群 (SC 症候群) は同じ疾患であると考えられています。^{[引用が必要]}

以下は、ロバーツ症候群に使用されているすべての別名のリストです。

• RBS
• 低肢症・低毛症・顔面血管腫症候群
• SC症候群
• 偽サリドマイド症候群
• ロバーツSCフォコメリア症候群
• SC フォコメリア症候群
• アペルト・ゲルケン・レンツ症候群
• SC 偽サリドマイド症候群
• テトラフォコメリア口蓋裂症候群^{[2] [3] [4]}

• Kugler, Mary. 「ロバーツ症候群: 遺伝性疾患が異常な骨の発達を引き起こす」 About.com: 希少疾患。About.com。2005 年 4 月 23 日。
• ダウナー、ジョアンナ。「15 年間の探求で「偽サリドマイド」症候群の背後にある遺伝子が発見される。」プレスリリース。ジョンズ ホプキンス メディシン。2005 年 4 月 11 日。
• Francke、Uta、Jinglan Liu。「ロバーツ症候群」国立希少疾患機構。2008 年 11 月 26 日。
• Gordillo、Miriam、Hugo Vega、Ethylin Wang Jabs。「ロバーツ症候群」。GeneReviews。 2009年。ワシントン大学、シアトル。2010年3月13日。
• 「ロバーツ症候群」。遺伝学ホームリファレンス。 2010年。米国国立医学図書館。2010年3月13日にアクセス。
• 「ロバーツ症候群」WebMD。2009年。2010年3月13日。
• シルバ、サンドラ、フィリップ・ジャンティ。ロバーツ症候群。 [1]。 1999年。ソノワールド。 2010 年 3 月 13 日。
• 「NINDS 脳瘤情報ページ」。国立神経疾患・脳卒中研究所。2007 年。国立衛生研究所。2010 年 3 月 13 日。

米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH) における染色体+疾患