神経線維腫症II型

神経線維腫症II型
その他の名前	多発性遺伝性神経鞘腫、髄膜腫、上衣腫（MISME症候群）
神経線維腫症II型に関連する様々な病状の図。[1]
専門	医学遺伝学、神経学

神経線維腫症 II 型( MISME 症候群とも呼ばれ、多発性遺伝性神経鞘腫、髄膜腫、上衣腫) は遺伝性または自然発生性の遺伝性疾患で、脳、脊髄、末梢神経の良性腫瘍を引き起こします。NF2 によく伴う腫瘍の種類には、前庭神経鞘腫、髄膜腫、上衣腫などがあります。この疾患の主な症状は、内耳から脳に感覚情報を伝達する「聴性前庭神経」である脳神経VIIIの神経鞘に両側の良性 脳腫瘍が発生することです。さらに、他の良性脳腫瘍や脊髄腫瘍も発生します。症状は、腫瘍の存在、位置、成長によって異なります。この疾患の患者の多くは、視力の問題も経験します。神経線維腫症 II 型 (NF2またはNF II) は、「マーリン」遺伝子^[2]の変異によって引き起こされ、細胞の形状と動きに影響を与えると考えられています。主な治療法は、腫瘍の神経外科的除去と眼病変の外科的治療です。歴史的に、遺伝子変異によって引き起こされる細胞機能のため、基礎疾患には治療法がありませんでした。

NF2は常染色体優性遺伝形式の遺伝性疾患である。^[3]

NF2には2つの形態がある: ^[4]

• ウィシャート表現型は、20 歳未満の人に多発性の脳および脊髄病変が見られ、腫瘍が急速に進行するのが特徴です。
• NF2 患者で、20 歳を過ぎてからゆっくりと進行する単一の中心腫瘍を発症する人は、フェイリング・ガードナー表現型であると考えられています。

症状はどの年齢でも発生する可能性がありますが、典型的には思春期や成人初期に現れ、小児にはほとんど見られず、重症度は腫瘍の位置によって異なります。症状には以下が含まれますが、これらに限定されるものではありません。^{[引用が必要]}

• 耳鳴り
• バランスの喪失/問題
• 緑内障
• 発作
• 難聴
• 視覚障害
• 腕や脚のしびれや脱力

NF2 の患者の難聴は、ほとんどの場合、言語能力の獲得後に起こるため、NF2 の人々は必ずしもろう文化にうまく溶け込めるとは限らず、聴覚補助技術に頼る可能性が高くなります。^[要出典] こうした機器の 1 つが人工内耳で、自然な聴力が完全に失われた場合でも、高度な聴覚機能を回復できる場合があります。ただし、典型的な NF2 神経鞘腫によって引き起こされる蝸牛神経の破壊の程度により、このようなインプラントを使用できないことがよくあります。このような場合、聴性脳幹インプラント(ABI) によって、唇の動きを補助することで、ある程度の聴力を回復できます。^[要出典]

NF2 は、 22 番染色体の 22q12.2 に位置する NF2 遺伝子の不活性化変異によって引き起こされます。変異の種類はさまざまで、タンパク質切断変化 (フレームシフト欠失/挿入およびナンセンス変異)、スプライス部位変異、ミスセンス変異などが含まれます。また、メルリンタンパク質のNH ₂末端ドメインの欠失も、NF2 患者の早期腫瘍発症および予後不良と関連しています。^[5]タンパク質切断変異は、より重篤な表現型と相関しています。^[6] 幅広い臨床スペクトルが知られていますが、検査を受けたこの疾患の患者はすべて、22 番染色体上の同じ遺伝子の何らかの変異を持っていることが判明しています。統計によると、症例の半分は遺伝性であり、残りの半分は新しいde novo 変異の結果であると考えられています 。^[要出典]

NF2 による難聴は徐々に進行し、両側の蝸牛前庭神経鞘腫（聴神経腫瘍とも呼ばれる）の存在によって生じ、蝸牛神経を損傷して難聴を引き起こします。^{[引用が必要]}難聴は、内耳につながる前庭神経と聴神経に発生する良性腫瘍によっても生じることがあります。^{[引用が必要]}

NF2は、通常、染色体22のバンドq11-13.1に位置するマーリンまたはシュワノミンと呼ばれる産物を生成する遺伝子の欠陥によって引き起こされます。マーリンは、アクチン細胞骨格制御因子として機能する構造タンパク質として最初に発見されました。後に、マーリンの腫瘍抑制役割が説明されました。マーリンは、受容体チロシンキナーゼシグナリング、p21活性化キナーゼシグナリング、Rasシグナリング、MEK - ERKカスケード、MST-YAPカスケードなど、複数の増殖シグナリングカスケードを制御します。^{[7]正常な細胞では、活性（脱リン酸化）マーリンの濃度は、}細胞接着（細胞分裂を抑制する必要があることを示す）などのプロセスによって制御されます。マーリンは、細胞運動性と腫瘍浸潤に重要なRac1を阻害することが示されている。 ^[8]また、マーリンとサイクリンDの相互作用も説明されました。^[9]メルリンの欠損は、主に細胞間結合の破壊による接触を介した腫瘍抑制の欠如により細胞周期の無関係な進行をもたらし、神経線維腫症II型に特徴的な腫瘍を引き起こすのに十分であることが知られています。最近の研究では、メルリンは細胞骨格と細胞質の機能の他に、核に移行し、E3ユビキチンリガーゼCRL4（DCAF1）を阻害することで増殖を抑制することが示されています。^[10]最後に、最近の研究では、メルリンはエネルギー代謝の調節にも重要な役割を果たしていることが示されています。^{[11] [12]} NF2の変異は、メルリンの合成の失敗、または正常な腫瘍抑制効果を欠く欠陥のあるペプチドの生成につながると推定されています。シュワノミンペプチドは595個のアミノ酸で構成されています。シュワノミンと他のタンパク質を比較すると、細胞骨格を細胞膜に結合させるタンパク質との類似性があります。シュワンノミン遺伝子の変異は、接触阻害の喪失により、影響を受けた細胞の動きと形状を変えると考えられています。上衣腫は、中枢神経系の上皮様組織である上衣から発生する腫瘍です。^[13] NF2と上衣腫の患者では、マーリンの腫瘍抑制機能が損なわれる可能性があります。マーリンタンパク質がコード化されている染色体22qで発生する機能喪失変異は、腫瘍形成を促進する可能性があります。、または新たな腫瘍細胞の形成を引き起こす。^{[5]メルリンタンパク質の}NH2_末端ドメインの欠失も、罹患した人の早期腫瘍発症および予後不良と関連している。^[5]

NF2 のいわゆる聴神経腫は、実際には前庭神経の神経鞘腫、または前庭神経鞘腫です。聴神経腫という誤った名称は、今でもよく使われています。前庭神経鞘腫は、内耳道の内側の入り口 (内耳道) でゆっくりと成長します。前庭神経鞘腫は、脳幹から 1 cm 離れた聴神経孔の領域内の中枢ミエリンと末梢ミエリンの間の領域 (オーバーシュタイナー・レドリッヒ領域) にある前庭神経の上部の神経鞘から発生します。^{[引用が必要]}

NF2 患者の多くは、関連する変異を正確に特定して病気の種類と進行を比較するように設計された研究に含まれていました。遺伝子型と表現型を比較す​​る目的は、特定の変異がそれぞれの組み合わせの症状を引き起こすかどうかを決定することです。これは、病気の進行を予測し、若い年齢から治療を開始する計画を立てるのに非常に役立ちます。このような研究の結果は次のとおりです。^{[引用が必要]}

• ほとんどの場合、NF2 遺伝子の変異によりペプチドが短縮されます。
• 突然変異のホットスポットは存在しません。
• フレームシフト変異またはナンセンス変異を持つ人の予後は不良です。
• ミスセンス変異を持つ人の予後は良好です。
• スプライスアクセプター領域に変異がある場合、決定すべき良好な相関関係はありません。
• 点突然変異はわずかな影響しか及ぼさない可能性があります。
• まったく同じ突然変異が明らかに異なる結果と関連している事例が発表されています^{[要出典] 。}

これらの結果は、他の要因（環境、他の突然変異）が臨床結果を決定する可能性が高いことを示唆しています。

NF2は遺伝性疾患です。診断は成人初期（20～30歳）に最も多く見られますが、より早期に診断されることもあります。NF2は、両側性前庭神経鞘腫または聴神経腫瘍の存在により診断されることがあります。聴神経腫瘍は、片側から始まる難聴を引き起こします。^[14]患者がこの診断基準を満たさない場合は、NF2の家族歴があり、片側性前庭神経鞘腫およびその他の関連腫瘍（頭蓋髄膜腫、頭蓋神経神経鞘腫、脊髄髄膜腫、脊髄上衣腫、末梢神経腫瘍、脊髄神経鞘腫、皮下腫瘍、皮膚プラーク）を呈している必要があります。とはいえ、NF2と診断された患者の半数以上は、この疾患の家族歴がありません。^[14]臨床分類にはまだ含まれていないが、末梢神経障害、つまり末梢神経の損傷は、手足の衰弱、しびれ、痛みを引き起こすことが多く、NF2の診断につながる可能性がある。小児では、NF2は同様の症状を呈することがあるが、一般的には「視覚障害（白内障、過誤腫）、皮膚腫瘍、単神経障害（顔面麻痺、垂れ足）、症状のある脊髄腫瘍、または非前庭性頭蓋内腫瘍」を引き起こす。^[14]

両側性前庭神経鞘腫はNF2の診断に有用である。^[15]

Fernerら^[16]は NF2の診断基準を3つ挙げている。

1. 両側性前庭神経鞘腫（VS）またはNF2の家族歴と片側性VS、または髄膜腫、神経膠腫、神経線維腫、神経鞘腫、後嚢下水晶体混濁のいずれか2つ
2. 片側性VSに加え、髄膜腫、神経膠腫、神経線維腫、神経鞘腫、後嚢下水晶体混濁のいずれか2つ
3. 2 つ以上の髄膜腫と片側 VS、または神経膠腫、神経鞘腫、白内障のうち 2 つ。

もう一つの診断基準は以下のとおりです。^[要出典]

• 画像検査による両側聴神経腫瘍の検出
• NF2 を患い、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、または神経鞘腫を発症した第一度近親者
• NF2 の第一度近親者と若年性後嚢下白内障の発症。

基準は時代とともに変化してきました。^[17] NF2基準の最後の改訂は2017年にMJ Smithによって行われました。これにはNF2の代わりにLZTR1変異（神経鞘腫症）が考慮され、70歳以降に発生する両側性前庭神経鞘腫は除外されました。^[18]

聴神経腫瘍の切除にはいくつかの異なる外科手術法がある。^[19]手術法の選択は腫瘍の大きさ、聴力、患者の全般的な臨床状態によって決定される。

• 後頭骨アプローチは聴力を保持する可能性をいくらか提供します。
• 経迷路アプローチでは、その側の聴力が犠牲になりますが、通常は顔面神経は温存されます。術後の脳脊髄液漏出はより一般的です。
• 中窩アプローチは小さな腫瘍に適しており、聴力と前庭機能の保持の可能性が最も高くなります。
• 侵襲性の低い内視鏡手術は、米国以外では以前から行われてきました。回復時間はより早いと報告されています。しかし、この手術法は米国の外科医の間ではまだ主流ではありません。

大きな腫瘍は、外科チームの経験に応じて、経迷路アプローチまたは後頭蓋下アプローチのいずれかで治療できます。腫瘍が大きい場合、どのアプローチでも聴力を維持できる可能性は低くなります。聴力がすでに低下している場合は、小さな腫瘍でも経迷路アプローチを使用できます。NF2 患者で聴力が良好で、小さく左右に分かれた腫瘍の場合は、中窩アプローチを行う必要があります。腫瘍の位置がより内側にある場合は、後頭蓋下アプローチの方が適している可能性があります。

内耳道減圧術は、前庭神経鞘腫が大きくなりすぎて蝸牛神経を損傷せずに除去できない場合に、聴力を延長できるもう 1 つの外科的技術です。内耳道減圧術では、腫瘍の除去を試みることなく、中頭蓋窩アプローチを使用して内耳道の骨の屋根を露出させます。聴神経の上にある骨が除去され、腫瘍が中頭蓋窩まで上方に拡大します。このようにして、蝸牛神経への圧力が軽減され、直接圧迫または神経への血管供給の閉塞によるさらなる難聴のリスクが軽減されます。

放射線手術は、頭蓋底手術やその他の頭蓋内手術に代わる保守的な方法です。原体放射線手術技術では、治療用放射線が腫瘍に集中し、周囲の正常組織への照射が抑えられます。放射線手術で腫瘍が完全に破壊されることはほとんどありませんが、腫瘍の成長を止めたり、腫瘍の大きさを小さくしたりすることはできます。放射線は従来の手術よりもすぐにはダメージを与えませんが、照射を受けた組織がその後悪性化するリスクが高く、このリスクはNF2では散発性（非NF2）病変よりも高くなります。

NF2患者の腫瘍量を減らすことを適応とする処方薬は現在存在しないが、患者を対象とした研究ではベバシズマブが腫瘍の成長率を低下させ、一部の患者で聴力の改善をもたらした。^{[20] [21]}

NF2 患者の難聴は一般的に徐々に進行し、最終的には重度で感音性となるため、難聴の治療には人工内耳と聴性脳幹インプラント (ABI) のほか、読唇術、指示音声、手話による聴覚の補助が最善の選択肢となります。

人工内耳は、外科手術で埋め込まれ、蝸牛神経を刺激する電子機器です。^[22]人工内耳は、蝸牛前庭神経（第8神経）と蝸牛が機能している場合にのみ機能します。 Neffらによるオープンセットの音声知覚テストとクローズドセットの音声知覚テストの研究では、NF2患者に人工内耳を使用すると、聴力が大幅に改善されることが分かりました。^[23]日常会話の文章認識テストでは、6人中5人の患者が90〜100％の範囲内のスコアを獲得し、騒音環境での聴力テストでは、6人中4人の患者が83〜96％の範囲内のスコアを獲得しました。^[23]さらに、すべてのテストはリップリーディングなしで行われました。

聴性脳幹インプラント（ABI）は、蝸牛または蝸牛前庭神経の一部が、それらの領域の損傷または解剖学的異常のために機能しなくなった場合に使用されます。^[24]この手順は、蝸牛核に直接電気信号を送るデバイスをインプラントすることによって行われ、音が末梢聴覚系をバイパスして脳幹に直接送られます。^{[引用が必要]}

NF2は生命を脅かす疾患です。内耳から脳にバランスと音の刺激を伝える神経に非癌性腫瘍ができる稀な遺伝性疾患です。予後は発症年齢が若いこと、髄膜腫や神経鞘腫の数が多いこと、変異の減少によって左右されます。^[25]

早期診断は治療の改善を確実にする最善の方法です。しかし、早期診断を受けたとしても、非常に若くして亡くなる患者もいます。^[要出典]

髄膜腫と神経鞘腫はNF2患者の約半数に発生します。髄膜腫は頭蓋内と脊髄内の両方の腫瘍です。神経鞘腫は内耳道に集中することが多い腫瘍です。髄膜腫のあるNF2患者は死亡リスクが高く、治療が非常に困難になることがあります。神経鞘腫を発症した人は、聴力低下や難聴を発症することがよくあります。^[25]これらの人は、片側難聴を呈した後に耳鳴りを発症することもあります。個人が遭遇する可能性のある最初の症状は、めまいまたは平衡感覚の喪失です。^[要出典]

切断変異は、より小さく機能しないタンパク質産物をもたらします。研究により、ミスセンス変異と大きな欠失はどちらも主に軽度の表現型を引き起こす可能性があることが示されています。スプライス部位変異を持つ患者では表現型はより多様であり、エクソン9〜15の変異を持つ患者ではより軽度の病気です。^[25]ミスセンス変異を持つ患者は、ナンセンス変異やフレームシフト変異を持つ患者よりも生存率が高い。

この病気の発生率は約6万人に1人である。^[26]

• Evans, D. Gareth (1993)。「NF2関連神経鞘腫症」。神経線維腫症2。ワシントン大学、シアトル。PMID 20301380。  2017年5月30日閲覧。 {{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ)