エンドソーム

エンドソームは、真核細胞内の細胞内選別器官の集合体です。これらは、トランスゴルジ体ネットワークから始まるエンドサイトーシス膜輸送経路の一部です。細胞膜から内部移行した分子またはリガンドは、この経路をたどってリソソームに至り、分解されるか、エンドサイトーシスサイクルで細胞膜にリサイクルされます。分子は、トランスゴルジ体ネットワークからエンドソームに輸送され、リソソームに続くか、ゴルジ装置にリサイクルされます。

エンドソームは、内部移行後の段階に応じて、初期エンドソーム、選別エンドソーム、後期エンドソームに分類されます。^[1]エンドソームは、細胞内のエンド膜システムの主要な選別区画を表します。 ^[2]

エンドソームは、物質が分解リソソームに到達する前に選別される環境を提供します。^[2]たとえば、低密度リポタンパク質(LDL) は、細胞表面のLDL 受容体に結合して細胞内に取り込まれます。早期エンドソームに到達すると、LDL は受容体から解離し、受容体は細胞表面にリサイクルされます。LDL はエンドソーム内に残り、処理のためにリソソームに運ばれます。LDL が解離するのは、液胞膜プロトンポンプV-ATPaseによって生成された、早期エンドソームのわずかに酸性化された環境のためです。一方、上皮成長因子(EGF) と EGF 受容体は、分解のためにリソソームに運ばれるまで持続する pH 耐性結合を持っています。マンノース 6-リン酸受容体は、同様のメカニズムでゴルジ体からリソソームに向かう リガンドを運びます。

エンドソームには、早期エンドソーム、後期エンドソーム、リサイクリングエンドソームの3種類があります。^[2]これらは、エンドサイトーシスされた物質がそこに到達するまでの時間と、Rabなどのマーカーによって区別されます。^[3]これらはまた、異なる形態を持っています。エンドサイトーシス小胞が脱殻されると、早期エンドソームと融合します。その後、早期エンドソームは後期エンドソームに成熟し、その後リソソームと融合します。^{[4] [5]}

初期エンドソームはいくつかの方法で成熟し、後期エンドソームを形成する。これらは主に V-ATPase の活性によって酸性度が増す。^[6]リサイクルされる分子の多くは、初期エンドソームの管状領域で濃縮されることによって除去される。リサイクル経路でこれらの管が失われるということは、後期エンドソームにはほとんど管がないことを意味する。また、初期エンドソームがより大きな小胞に同型融合するため、サイズが大きくなる。^[7]分子はより小さな小胞にも分類され、これが周縁膜からエンドソーム腔に出芽して腔内小胞(ILV) を形成する。これにより後期エンドソームは多小胞の外観を呈するため、多小胞エンドソームまたは多小胞体(MVB)とも呼ばれる。トランスフェリン受容体やマンノース 6-リン酸受容体などのリサイクル分子の除去は、おそらくエンドソームからの小胞の出芽を介して、この期間中継続される。^[4]最終的にエンドソームはRAB5Aを失いRAB7Aを獲得し、リソソームとの融合が可能となる。^[7]

後期エンドソームとリソソームの融合は、2つのソースコンパートメントの中間の特性を持つ「ハイブリッド」コンパートメントの形成につながることが示されています。^[8]たとえば、リソソームは後期エンドソームよりも密度が高く、ハイブリッドは中間の密度を持ちます。リソソームは再凝縮によって通常の高密度に戻ります。ただし、これが起こる前に、より多くの後期エンドソームがハイブリッドと融合する可能性があります。

一部の物質は初期エンドソームから直接細胞膜にリサイクルされますが^[9]、大部分はリサイクルエンドソームを経由して輸送されます。

• 初期エンドソームは、動的な管状小胞ネットワーク（直径約 50 nm の管が接続された直径最大 1 μm の小胞）で構成されています。マーカーには、RAB5Aと RAB4、トランスフェリンとその受容体、EEA1 などがあります。
• 後期エンドソームはMVBとも呼ばれ、主に球形で、細管がなく、密集した腔内小胞を多数含んでいます。マーカーにはRAB7、RAB9、マンノース6リン酸受容体などがあります。^[10]これに加えて、後期エンドソーム膜（およびリソソーム）には、他の細胞小器官膜には見られないBMPまたはLBPAと呼ばれる特異でユニークな脂質が含まれています。 ^{[11] [12]}
• リサイクリングエンドソームは微小管形成中心に集中しており、主に管状のネットワークで構成されています。マーカー：RAB11。^[13]

極性細胞やマクロファージなどの特殊細胞にはさらに多くのサブタイプが存在します。

ファゴソーム、マクロピノソーム、オートファゴソーム^[14]はエンドソームと同様の方法で成熟し、成熟には通常のエンドソームとの融合を必要とする場合があります。一部の細胞内病原体は、例えばRAB7の獲得を阻害することによってこのプロセスを阻害します。^[15]

後期エンドソーム/MVB はエンドサイトーシスキャリア小胞と呼ばれることもありますが、この用語は初期エンドソームから出芽して後期エンドソームと融合する小胞を説明するために使用されていました。しかし、いくつかの観察結果 (上記) から、これら 2 つのコンパートメント間の輸送は小胞輸送ではなく成熟プロセスによって起こる可能性が高いことが実証されています。

エンドソームの様々なクラス間で異なるもう一つのユニークな識別特性は、膜の脂質組成です。最も重要な脂質シグナル分子の1つであるホスファチジルイノシトールリン酸（PIP）は、エンドソームが成熟するにつれて、初期から後期にかけて異なることがわかっています。PI （4,5）P ₂は細胞膜に存在し、PI（3）Pは初期エンドソームに、PI（3,5）P _2は後期エンドソームに、PI（4）Pはトランスゴルジネットワークに存在します。^[16]エンドソームの表面にあるこれらの脂質は、細胞質からのタンパク質の特定のリクルートメントを助け、それによってタンパク質にアイデンティティを与えます。これらの脂質の相互変換は、戦略的に局在するホスホイノシチドキナーゼとホスファターゼの協調作用の結果です^[17]

エンドソームとつながる経路を持つ主なコンパートメントは 3 つあります。メラノサイトや極性細胞などの特殊細胞には、さらに多くの経路が存在します。たとえば、上皮細胞では、トランスサイトーシスと呼ばれる特殊なプロセスにより、一部の物質が細胞の片側から入り、反対側から出ることができます。また、状況によっては、後期エンドソーム/MVB がリソソームではなく細胞膜と融合し、内腔小胞 (現在はエクソソームと呼ばれています) を細胞外媒体に放出します。

これらの経路の正確な性質についてはコンセンサスがなく、特定の状況で特定の貨物がたどる連続的な経路は議論の対象になる傾向があります。

小胞はゴルジ体とエンドソームの間を双方向に通過する。GGAとAP-1クラスリン被覆小胞アダプターはゴルジ体で小胞を作り、分子をエンドソームに運ぶ。^[18]反対方向には、レトロマーが初期エンドソームで小胞を生成し、分子をゴルジ体に戻す。いくつかの研究では、Rab9とTIP47によって媒介される後期エンドソームからゴルジ体への逆行性輸送経路が説明されているが、他の研究ではこれらの発見に異議を唱えている。これらの経路をたどる分子には、リソソーム加水分解酵素をエンドサイトーシス経路に運ぶマンノース-6-リン酸受容体が含まれる。加水分解酵素はエンドソームの酸性環境で放出され、受容体はレトロマーとRab9によってゴルジ体に回収される。

分子は、エンドサイトーシス小胞で細胞膜から初期エンドソームに運ばれる。分子は、クラスリン被覆小胞で受容体を介したエンドサイトーシスによって内部化される。この経路では、カベオリンを利用するものなど、他の種類の小胞も細胞膜で形成される。小胞は分子を直接細胞膜に戻すこともできるが、多くの分子は最初にリサイクルエンドソームと融合する小胞で輸送される。[ ^19]このリサイクル経路に従う分子は、初期エンドソームの細管に集中している。これらの経路に従う分子には、 LDL、上皮成長因子（EGF）、鉄輸送タンパク質トランスフェリンの受容体がある。これらの受容体は、受容体を介したエンドサイトーシスによって細胞膜から内部化される。LDLはpHが低いためエンドソームに放出され、受容体は細胞表面にリサイクルされる。コレステロールは主にLDLによって血液中に運ばれ、LDL受容体による輸送がコレステロールが細胞に取り込まれる主なメカニズムです。EGFが結合するとEGFRが活性化されます。活性化された受容体は、リソソーム内での自身の内部化と分解を刺激します。EGFは、エンドサイトーシスによってエンドサイトーシスされても、 EGF受容体（EGFR）に結合したままになります。活性化されたEGFRは自身のユビキチン化を刺激し、これによりEGFRは内腔小胞（下記参照）に送られるため、細胞膜にはリサイクルされません。これにより、タンパク質のシグナル伝達部分が細胞質から除去され、成長の継続的な刺激が防止されます^[20]。EGFで刺激されない細胞では、EGFRにはEGFが結合していないため、エンドソームに到達するとリサイクルされます。^[21]トランスフェリンも受容体と結合したままであるが、酸性エンドソームでは鉄がトランスフェリンから放出され、鉄を含まないトランスフェリン（まだトランスフェリン受容体に結合している）は、直接またはリサイクリングエンドソームを介して、初期エンドソームから細胞表面に戻る。^[22]

後期エンドソームからリソソームへの輸送は、本質的には一方向です。これは、後期エンドソームがリソソーム（エンドリソソームと呼ばれることもあります^{[23] [24]}）と融合する過程で「消費」されるためです。したがって、エンドソームの内腔にある可溶性分子は、何らかの方法で回収されない限り、リソソームに行き着く傾向があります。膜貫通タンパク質は、リソソームの周縁膜または内腔に送達できます。リソソーム内腔に向かう膜貫通タンパク質は、周縁膜からエンドソームに芽生えた小胞に分類されます。このプロセスは、初期エンドソームで始まります。エンドソーム内で小胞を作成するプロセスは、後期エンドソーム、エンドリソソーム、またはリソソームにのみ存在する特殊な脂質 BMP または LBPA によって強化されると考えられています。^[12]エンドソームが後期エンドソーム/MVBに成熟し、リソソームと融合すると、内腔内の小胞はリソソーム内腔に運ばれる。タンパク質は、ユビキチンの付加によってこの経路のためにマークされる。^[25]輸送に必要なエンドソーム選別複合体（ESCRT）はこのユビキチンを認識し、タンパク質を形成中の内腔小胞に選別する。^[26]これらの経路に従う分子には、LDLとマンノース-6-リン酸受容体によって運ばれるリソソーム加水分解酵素がある。これらの可溶性分子はエンドソーム内に留まり、リソソームに運ばれる。また、EGFに結合した膜貫通EGFRはユビキチンでタグ付けされているため、ESCRTによって内腔小胞に選別される。

• バックフュージョン
• エクソソーム
• パラムラル団体

• アルバーツ、ブルース、他 (2004)。Essential Cell Biology (第 2 版)。ニューヨーク、NY: Garland Science。ISBN 978-0-8153-3480-4。

• エンドソーム膜に関連するいくつかのタンパク質の3D構造