概要 用語[ 4 ] この分泌系は、グラム陰性細菌 に見られる少なくとも他の5つの分泌系とは区別される。多くの動物や植物に共生する細菌は、類似したT3SSを持っている。これらのT3SSは収斂進化の結果として類似しており、系統解析は、グラム陰性細菌がT3SS 遺伝子カセットを他の種に 水平 伝達できるというモデルを支持している。最も研究されているT3SSのいくつかは、以下の種に由来する。
T3SSは約30種類のタンパク質から構成されており、最も複雑な分泌システムの1つです。その構造は、細菌の鞭毛（ 運動 に用いられる長くて硬い細胞外構造）と多くの類似点を示しています。T3SSに関与するタンパク質の中には、鞭毛タンパク質とアミノ酸 配列の相同性を持つものがあります。T3SSを持つ細菌の中には鞭毛も持ち運動性のあるもの（例えばサルモネラ菌 ）と、鞭毛を持たないもの（例えば赤痢菌 ）があります。厳密に言えば、III型分泌は感染関連タンパク質と鞭毛成分の両方の分泌に用いられます。しかし、「III型分泌」という用語は主に感染装置に関連して用いられます。細菌の鞭毛はIII型分泌システムと共通の祖先を持っています。[ 5 ] [ 6 ]
T3SSは、多くの病原性細菌の病原性（感染する能力）に不可欠です。T3SSに欠陥があると、細菌は病原性を失う可能性があります。グラム陰性細菌の非侵襲性株の中には、エネルギーコストの高いシステムがもはや役に立たなくなったため、T3SSを失ったものがあると示唆されています。[ 7 ] 抗生物質は 過去にはこれらの細菌に対して有効でしたが、抗生物質耐性 株が絶えず出現しています。T3SSの仕組みを理解し、それを特異的に標的とする薬剤を開発することは、1990年代後半以降、世界中の多くの研究グループにとって重要な目標となっています。
構造 T3SSの特徴は針状構造[ 8 ] [ 9 ] ATPaseを 除いた場合はインジェクティソーム とも呼ばれる。下記参照）である。分泌される必要のある細菌タンパク質は、細菌の細胞質 から針状構造を通って宿主の細胞質に直接移動する。2つの細胞質は3つの膜 で隔てられている。グラム陰性細菌の二重膜（内膜と外膜）と真核生物の膜である。針状構造は、これらの非常に選択的でほとんど不透過性の膜をスムーズに通過する役割を果たす。1つの細菌には、膜全体に数百個の針状複合体が分布していることがある。針状複合体は、病原性細菌のすべてのT3SSに共通する特徴であると提唱されている[ 10 ] 。
針状複合体は細菌の細胞質から始まり、2 つの膜を横断して細胞から突き出ます。膜に固定されている部分は T3SS の基部 (または基底体) です。細胞外部分は針です。いわゆる内棒が針を基部に接続します。針自体は、T3SS の中で最大かつ最も目立つ部分ですが、単一のタンパク質の多くのユニットから構成されています。したがって、さまざまな T3SS タンパク質の大部分は、基部を構成するものと、宿主に分泌されるものです。前述のように、針状複合体は細菌の鞭毛と類似点があります。より具体的には、針状複合体の基部は構造的に鞭毛基部と非常によく似ています。針自体は、基部を鞭毛フィラメントに接続する構造である鞭毛フックに類似しています。[ 11 ] [ 12 ]
基部は複数の環状構造から成り、新しい針複合体で最初に構築される構造です。基部が完成すると、外側のタンパク質（針）の分泌装置として機能します。複合体全体が完成すると、システムは宿主細胞に送達されるタンパク質の分泌に切り替わります。針は下から上に構築されると考えられており、針モノマー タンパク質のユニットが積み重なり、針の先端にあるユニットが最後に追加されます。針サブユニットはT3SSタンパク質の中で最も小さいものの1つで、約9 kDaです。 各針は100～150個のサブユニットから構成されます。
T3SSニードルの長さは約60～80 nm 、外幅は8 nmです。他の細胞外細菌構造（例えば、 接着因子 やリポ多糖 層）が分泌を妨げないように、最小限の長さが必要です。ニードルの穴の直径は3 nmです。折り畳まれたエフェクタータンパク質のほとんどは大きすぎてニードルの開口部を通過できないため、分泌されるタンパク質のほとんどは折り畳ま れていない状態でニードルを通過する必要があり、この作業は構造の基部にあるATPase によって行われます。 [ 13 ]
T3SSタンパク質 サルモネラ菌（Salmonella typhimurium） の針状複合体の個々のサブ構造の図T3SSタンパク質は、以下の3つのカテゴリーに分類できます。
構造タンパク質 ：基部、内部の棒状構造、および針状構造を構築する。エフェクタータンパク質 シャペロン：細菌の細胞質内でエフェクターに結合し、凝集や 分解 から保護し、針状複合体へと誘導する。ほとんどのT3SS遺伝子はオペロン に配置されている。これらのオペロンは、一部の種では細菌の染色体上に、他の種では専用のプラスミド 上に存在する。例えば、サルモネラ菌は 、ほとんどのT3SS遺伝子が集積した染色体領域、いわゆるサルモネラ 病原性島（SPI）を持っている。一方、赤痢菌は 、すべてのT3SS遺伝子が存在する大きな病原性プラスミドを持っている。多くの病原性島やプラスミドには、島やプラスミドが新しい種へ頻繁に水平遺伝子伝達されることを可能にする要素が含まれている。
ニードルを通して分泌されるエフェクタータンパク質は、他の何千ものタンパク質と共に細胞質内を漂っているため、分泌系によって認識される必要がある。認識は分泌シグナルによって行われる。分泌シグナルとは、タンパク質のN末端 （通常は最初の20アミノ酸以内）に位置する短いアミノ酸配列であり、ニードル複合体はこの配列を認識することができる。他の分泌系とは異なり、T3SSタンパク質の分泌シグナルはタンパク質から切断されることはない。
分泌の誘導 針が宿主細胞に接触すると、T3SSが分泌を開始するようにトリガーされます。[ 14 ] このトリガーメカニズムについてはあまり知られていません（下記参照）。分泌は、培養培地 中のカルシウム イオン 濃度を下げることによっても誘導できます（エルシニア 属およびシュードモナス属の場合、 EDTA またはEGTA などのキレート剤 を添加することによって行います）。また、培養培地に芳香族 色素である コンゴーレッド を添加することによっても誘導できます（シゲラ 属の場合）。これらの方法やその他の方法は、実験室でIII型分泌を人工的に誘導するために使用されています。
宿主細胞との接触以外の外部刺激による分泌誘導は、感染した生物の生体内で 温度 、pH 、浸透圧 、酸素 濃度などの刺激を感知し、それらを利用してT3SSを活性化するかどうかを「決定」する。例えば、サルモネラ菌は 動物の腸の 盲腸 よりも回腸 でよりよく増殖し、侵入することができる。細菌はこれらの領域に存在する異なるイオンのおかげで自分がどこにいるかを知ることができる。回腸にはギ酸 と酢酸 が含まれているが、盲腸には含まれていない。細菌はこれらの分子を感知し、自分が回腸にいると判断して分泌機構を活性化する。盲腸に存在するプロピオン酸 や酪酸 などの分子は細菌に負の刺激を与え、分泌を阻害する。ほとんどの真核細胞膜に存在する脂質である コレステロールは 、赤痢菌 の分泌を誘導することができる。
上記に挙げた外部シグナルは、分泌を直接制御するか、遺伝的メカニズムを介して制御する。T3SS遺伝子の発現を 制御する転写因子は いくつか知られている。T3SSエフェクターに結合するシャペロンの中には、転写因子としても機能するものもある。フィードバック機構が提唱されている。細菌が分泌を行わないとき、エフェクタータンパク質はシャペロンに結合して細胞質内に浮遊する。分泌が始まると、シャペロンはエフェクターから解離し、エフェクターは分泌されて細胞外へ出る。残ったシャペロンは転写因子として働き、エフェクターをコードする遺伝子に結合して転写を誘導し、それによってより多くのエフェクターが産生される。
タイプ3SSインジェクチソームに類似した構造は、グラム陰性細菌の外膜と内膜を固定し、細菌分泌物を真核宿主または生体内の他の標的細胞に送達することを目的とした外膜小胞の放出を助けると考えられている。[ 15 ]
T3SSのエフェクターは基部から針状複合体に入り、針の内部を通って宿主細胞へと進みます。エフェクターが宿主細胞に入る正確な方法は、ほとんど分かっていません。以前は、針自体が宿主細胞膜に穴を開けることができると示唆されていましたが、この説は否定されています。現在では、トランスロケーターと呼ばれる一部のエフェクターが最初に分泌され、宿主細胞膜に孔またはチャネル（トランスロコン）を形成し、そこから他のエフェクターが侵入できることが明らかになっています。トランスロケーターを欠損した変異 細菌はタンパク質を分泌できますが、宿主細胞に送り込むことはできません。一般的に、各T3SSには3つのトランスロケーターが含まれています。一部のトランスロケーターは二重の役割を果たします。孔形成に関与した後、細胞内に入り、真の エフェクターとして機能します。
T3SSエフェクターは、宿主細胞を様々な方法で操作します。最も顕著な効果は、宿主細胞による細菌の取り込みを促進することです。T3SSを持つ多くの細菌は、複製して感染を広げるために宿主細胞に侵入する必要があります。細菌が宿主細胞に注入するエフェクターは、宿主細胞が細菌を貪食し、事実上「食べる」ように誘導します。このために、細菌のエフェクターは宿主細胞のアクチン 重合機構を操作します。アクチンは 細胞骨格 の構成要素であり、運動性や細胞の形状変化にも関与しています。細菌はT3SSエフェクターを介して、宿主細胞自身の機構を自身の利益のために利用することができます。細菌が細胞に侵入すると、他のエフェクターをより容易に分泌できるようになり、隣接する細胞に侵入して組織全体に急速に感染することができます 。
T3SSエフェクターは宿主の細胞周期 を妨害することも示されており、その一部はアポトーシス を誘導することができる。最も研究されているT3SSエフェクターの1つは、 Shigella flexneri マクロファージ （動物の免疫系 の細胞）に貪食された後にアポトーシスを誘導することが実証されている。[ 16 ] 後に、IpaBは真核細胞の主要な制御タンパク質であるカスパーゼ1 と相互作用することによってこれを達成することが示された。[ 17 ]
T3SSエフェクターのもう1つのよく特徴づけられたクラスは、 Xanthomonas 由来の転写活性化因子様エフェクター（ TALエフェクター ）です。これらのタンパク質は植物に注入されると、植物細胞の核に入り、植物プロモーター配列に結合し、細菌感染を助ける植物遺伝子の転写を活性化することができます。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
未解決の問題 サルモネラ菌の 針状複合体のトポロジーと組織。[ 21 ] 1990年代半ば以降、T3SSに関する記事は数百件発表されている。しかし、このシステムに関する多くの問題は未解決のままだ。
T3SSタンパク質。約30種類のT3SSタンパク質のうち、各生物種において 生化学的 手法を用いて直接検出されたのは10種類未満である。残りのタンパク質は希少である可能性が高く、検出が困難であることが判明しており、理論上の存在にとどまっている（ただし、多くのT3SS遺伝子／タンパク質については、生化学的研究ではなく遺伝学的研究が行われている）。各タンパク質の局在も完全には解明されていない。針の長さ 。細菌が新しい針が適切な長さに達したことをどのように「知る」のかは不明である。いくつかの説が存在するが、その一つに、針の先端と基部を何らかの形で繋ぐ「定規タンパク質」の存在があるという説がある。針の先端に新しいモノマーが付加されると、定規タンパク質が伸び、それによって針の長さが基部に伝わると考えられる。エネルギー論 。タンパク質が針の中を通過する原動力は完全には解明されていない。ATPaseは T3SSの基部に結合しており、タンパク質を針の中へ誘導する役割を担っているが、輸送に必要なエネルギーを供給しているかどうかは明らかではない。分泌シグナル 。前述のように、エフェクタータンパク質に分泌シグナルが存在することは知られています。このシグナルにより、システムはT3SS輸送タンパク質を他のタンパク質と区別することができます。その性質、要件、認識メカニズムはよく理解されていませんが、どの細菌タンパク質がIII型分泌系によって輸送されるかを予測する方法が最近開発されました。[ 22 ] 分泌の活性化 。細菌は、エフェクターを分泌する適切な時期を知る必要があります。宿主細胞が近くにないときに不必要な分泌を行うことは、細菌にとってエネルギーと資源の無駄になります。細菌は、針が宿主細胞に接触したことを何らかの方法で認識することができます。これがどのように行われるかはまだ研究中で、その方法は病原体によって異なる可能性があります。いくつかの理論では、宿主細胞に接触すると針の構造に微妙な立体構造変化が生じると仮定しています。この変化は、基部が分泌を開始する信号として機能する可能性があります。サルモネラ菌では、病原性アイランド2にコードされたT3SSを介して宿主細胞の細胞質 pHを 感知し、エフェクターの分泌をオンにするという認識方法が発見されています。[ 23 ] シャペロンの結合。シャペロンがエフェクターに結合するタイミング（翻訳中か 翻訳 後か）や、分泌前にエフェクターから解離する方法は不明である。エフェクター機構 。21世紀初頭からT3SSエフェクターが宿主を操作する方法について多くのことが明らかになったが、その効果と経路の大部分は依然として不明である。進化 。前述のように、T3SSは細菌の鞭毛と密接に関連しています。[ 24 ] [ 25 ] [ 5 ] [ 25 ] しかし、 最近の系統ゲノム学的証拠は、T3SSが最初の遺伝子喪失とそれに続く遺伝子獲得を [ 27 ]
T3SSタンパク質の命名法 グラム陰性菌の鞭毛。基部の環は針状複合体の環と非常によく似ているが、針状複合体にC環が存在することは証明されていない。鞭毛の鉤はT3SSの針と相同である。 1990年代初頭から、さまざまな細菌種で新しいT3SSタンパク質が着実に発見されている。各生物の各タンパク質系列にはそれぞれ独自に略称が付けられており、その名前からは通常、タンパク質の機能について多くは分からない。異なる細菌で独立して発見されたタンパク質の中には、後に相同性がある ことが判明したものもあるが、歴史的な名前がほとんどそのまま残されているため、混乱を招く可能性がある。例えば、SicA、IpgC、SycDというタンパク質は、それぞれサルモネラ 、シゲラ 、エルシニアの 相同タンパク質であるが、その名前の最後の文字（「シリアル番号」）からはそれが分からない。
以下は、いくつかのT3SS含有種における最も一般的なタンパク質系列名の概要です。これらの名称には、T3SS機構を構成するタンパク質と分泌型エフェクタータンパク質の 両方が含まれていることに注意してください。
エルシニア Yop ：エルシニア菌 外膜タンパク質Ysc ：エルシニア 分泌物（成分）Ypk ：エルシニア プロテインキナーゼサルモネラ Spa ：抗原の表面提示原文ママ ：サルモネラ菌 侵入シャペロン一口飲む ：サルモネラ菌 侵入タンパク質Prg ：PhoPによって抑制される遺伝子Inv : 侵略Org : 酸素調節遺伝子Ssp ：サルモネラ菌 分泌タンパク質Iag ：侵襲関連遺伝子赤痢菌 Ipg ：侵入プラスミド遺伝子Ipa ：侵入プラスミド抗原Mxi ：Ipaの膜発現Spa ：抗原の表面提示Osp ：赤痢菌 外膜タンパク質大腸菌 Tir ：転座型インティミン受容体9月： 大腸菌 タンパク質の分泌Esc ：大腸菌 分泌物（成分）Esp ：大腸菌 分泌タンパク質Ces ： 大腸菌 分泌物のシャペロンシュードモナス Hrp ：過敏性反応と病原性Hrc ：過敏性反応保存遺伝子（またはHrp保存遺伝子）リゾビウム いくつかの種において： 「プロトクラミジア・アメーボフィラ」 「Sodalis glossinidius」[ 28 ] これらの略語の後には、文字または数字が続きます。文字は通常、「シリアル番号」、つまり発見された時系列順、またはオペロンにおける遺伝子の出現順序を示します。 数字はまれなケースですが、タンパク質の分子量（kDa） を示します。例：IpaA、IpaB、IpaC、MxiH、MxiG、MxiM、Spa9、Spa47。
すべてのT3SSには、いくつかの重要な要素が存在します。針モノマー、針の内側ロッド、リングタンパク質、2つのトランスロケーター、針先端タンパク質、定規タンパク質（針の長さを決定すると考えられている。上記参照）、そして分泌に必要なエネルギーを供給するATPaseです 。以下の表は、T3SSを含む4つの細菌におけるこれらの重要なタンパク質の一部を示しています。
T3SS研究で用いられる手法
T3SS針状複合体の単離 細胞から大きくて壊れやすい疎水性 膜構造を分離することは、長年にわたり課題となってきた。しかし、1990年代末までに、T3SS NCを分離するためのいくつかの手法が開発された。1998年には、サルモネラ菌 [ 29 ]
分離のために、細菌は大量の液体培地で 対数増殖期 に達するまで培養されます。その後、遠心分離さ れ、上清 （培地）は廃棄され、沈殿物 （細菌）は通常リゾチーム と、場合によってはLDAO やTriton X-100 などの界面活性剤を含む 溶解バッファー に再懸濁されます。このバッファーは細胞壁 を破壊します。数回の溶解と洗浄の後、開いた細菌は一連の超遠心分離 にかけられます。この処理により、大きな高分子構造が濃縮され、小さな細胞成分は除去されます。必要に応じて、最終的な溶解液はCsCl 密度勾配 によるさらなる精製にかけられます。
さらなる精製のための別の手法として、アフィニティークロマトグラフィー が用いられる。タンパク質タグ （例えばヒスチジンタグ ）を持つ組換えT3SSタンパク質は、 分子クローニング によって作製され、研究対象の細菌に導入（形質転換 ）される。上記のように最初のNCを単離した後、溶解液を、タグに高い親和性を持つ粒子（ヒスチジンタグの場合はニッケル イオン ）でコーティングされたカラムに通す。タグ付きタンパク質はカラム内に保持され、それとともにニードル複合体全体も保持される。このような方法を用いることで、高い純度を達成できる。この純度は、NCの特性評価に用いられてきた多くの繊細なアッセイにとって不可欠である。
III型エフェクターは1990年代初頭から知られていたが、宿主細胞への送達方法は全くの謎であった。多くの鞭毛タンパク質 とT3SSタンパク質の相同性から、研究者たちは鞭毛に似た外側のT3SS構造の存在を疑った。針状構造の同定とそれに続く単離により、研究者たちは以下のことが可能になった。
NCの三次元構造を詳細に特徴づけ、それを通して分泌機構に関する結論を導き出す（例えば、針の幅が狭いため、分泌前にエフェクターの展開が必要であることなど）。 NCのタンパク質成分を分析する。これは、単離した針をプロテオミクス分析にかけることによって行う（下記参照）。 T3SS遺伝子をノックアウトし 、変異した細菌からNCを分離し、変異によって引き起こされた変化を調べることによって、さまざまなNCコンポーネントに役割を割り当てる。
ほぼすべてのタンパク質と同様に、T3SS NC の可視化は電子顕微鏡 でのみ可能です。NC の最初の画像 (1998 年) では、生きた細菌の細胞壁から突き出た針状構造と、平らな 2 次元の単離された NC が示されました。[ 29 ] Shigella flexneri [ 8 ] Shigella flexneri の NC のらせん構造がX 線 ファイバー回折 を使用して16 Åの分解能で解読され、 [ 30 ] Salmonella typhimurium の NC の17 Å の 3D 構造が発表されました。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]
長年にわたり、数多くのT3SSタンパク質が結晶化されてきた。これらには、NCの構造タンパク質、エフェクター、シャペロンが含まれる。ニードル複合体モノマーの最初の構造は、Burkholderia pseudomallei由来のBsaLのNMR構造であり、その後、Shigella flexneri 由来のMixHの結晶構造が2006年に解明された。[ 34 ] [ 35 ]
2012年、組換え野生型ニードルの生産、固体NMR 、電子顕微鏡[ 36 ] 、およびRosettaモデリングの組み合わせにより、サルモネラ菌 [ 37 ] 。80残基のPrgIサブユニットは、サルモネラ菌 鞭毛 と同様に、2回転あたり約11個のサブユニットからなる右巻きらせん構造を形成することが示された。このモデルでは、ニードルの表面に位置する拡張アミノ末端ドメインと、高度に保存されたカルボキシ末端が内腔に向かっていることも明らかになった[ 37 ] 。
プロテオミクス T3SSを構成するタンパク質群を同定するために、いくつかの方法が用いられてきた。単離された針状複合体はSDS-PAGE で分離することができる。染色後に現れるバンドはゲルから個別に切り出し、タンパク質配列決定法 と質量分析法 を用いて解析することができる。NCの構造成分は互いに分離することができ（例えば、針状部分と基部部分）、これらの分画を解析することで、それぞれに関与するタンパク質を推測することができる。あるいは、単離されたNCを電気泳動 を行わずに質量分析法で直接解析することで、NCプロテオーム の全体像を得ることもできる。
遺伝学的および機能的研究 多くの細菌におけるT3SSは、研究者によって操作されてきた。個々の操作の影響を観察することで、システムの各構成要素の役割についての知見を得ることができる。操作の例としては、以下のようなものがある。
1つまたは複数のT3SS遺伝子の欠失（遺伝子ノックアウト ）。 1つまたは複数のT3SS遺伝子の過剰発現 （言い換えれば、生体内で T3SS遺伝子またはタンパク質における点変異または局所変異。これは、タンパク質中の特定のアミノ酸または領域の機能を解明するために行われる。 ある細菌種から別の細菌種へ遺伝子またはタンパク質を導入する実験（交差相補性試験）。これは、2つのT3SS間の違いや類似点を調べるために行われる。 T3SS構成要素の操作は、細菌の機能や病原性のいくつかの側面に影響を与える可能性があります。考えられる影響の例：
細胞内病原体の場合、細菌が宿主細胞に侵入する能力。これは侵入アッセイ （ゲンタマイシン保護アッセイ ）を用いて測定できる。 細胞内細菌が宿主細胞間を移動する能力。 細菌が宿主細胞を殺す能力。これはいくつかの方法で測定できる。例えば、LDH 放出アッセイでは、死んだ細胞から漏れ出す酵素 LDHの酵素活性を測定することで、その酵素活性を特定する。 T3SSが特定のタンパク質を分泌する能力、あるいはそもそも分泌する能力。これをアッセイするために、液体培地で培養した細菌に分泌を誘導する。次に、細菌と培地を遠心分離によって分離し、培地画分（上清）中の分泌タンパク質の有無をアッセイする。通常分泌されるタンパク質の分泌を阻止するために、大きな分子を人工的に結合させることができる。その結果、分泌されないタンパク質が針状複合体の底部に「付着」したままになれば、分泌は効果的に阻害される。 細菌が完全な針状複合体を組み立てる能力。NCは操作された細菌から分離され、顕微鏡で観察することができる。しかし、微細な変化は顕微鏡では必ずしも検出できない。 細菌が生きている動物や植物に感染する能力。たとえ操作された細菌が試験管内で 他の遺伝子の発現レベル。これは、ノーザンブロット法 やRT-PCR法など、いくつかの方法で測定できます。 ゲノム 全体の発現レベルは、マイクロアレイ法 で測定できます。多くのIII型転写因子 や制御ネットワークは、これらの方法を用いて発見されました。 細菌の増殖と適応性。
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さらに読む 英国王立化学会 による、インジェクティソームの化学的性質を概説する即時的な洞察Pseudomonas syringae pv. tomato とトマト植物における宿主-病原体相互作用が細菌性斑点病を引き起こす。
