細菌エフェクタータンパク質

細菌のエフェクターは、病原細菌が宿主の細胞に分泌するタンパク質であり、通常はタイプ3分泌システム（TTSS/T3SS）、タイプ4分泌システム（TFSS/T4SS）、またはタイプVI分泌システム（T6SS）を使用します。^[1]細菌の中には、宿主の細胞に数個のエフェクターのみを注入するものもあれば、数十または数百個を注入するものもあります。エフェクタータンパク質はさまざまな働きをしますが、通常は病原体が宿主組織に侵入したり、免疫系を抑制したり、病原体が生き残るのを助けます。^{[2]エフェクタータンパク質は通常、}毒性にとって重要です。たとえば、ペストの原因物質（エルシニア・ペスティス）では、T3SSが失われると、細菌が直接血流に導入された場合でも、細菌は完全に無毒性になります。^[3]グラム陰性微生物は、細菌外膜小胞を展開し、膜小胞輸送分泌経路を介してエフェクタータンパク質と毒性因子を輸送し、環境を変更したり、例えば宿主-病原体界面で標的細胞を攻撃/侵入したりすると考えられています。

多くの病原性細菌は分泌エフェクターを持つことが知られていますが、ほとんどの種では正確な数は不明です。病原体ゲノムの配列が決定されれば、タンパク質配列の類似性に基づいてエフェクターを予測できますが、そのような予測は必ずしも正確ではありません。さらに重要なことは、各エフェクタータンパク質の量が微量であるため、予測されたエフェクターが実際に宿主細胞に分泌されることを実験的に証明することが難しいことです。たとえば、Tobe ら (2006) は、病原性大腸菌のエフェクターを 60 種類以上予測しましたが、ヒトCaco-2細胞に分泌されることが示されたのは 39 種類だけでした。最後に、同じ細菌種であっても、異なる菌株は異なるエフェクターのレパートリーを持つことがよくあります。たとえば、植物病原体Pseudomonas syringaeは、1 つの菌株に 14 種類のエフェクターがありますが、複数の異なる菌株で 150 種類以上のエフェクターが見つかっています。^{[引用が必要]}

エフェクターの多様性を考えると、それらは多種多様な細胞内プロセスに影響を及ぼします。病原性大腸菌、赤痢菌、サルモネラ菌、エルシニア菌のT3SSエフェクターはアクチンダイナミクスを制御して自身の付着や侵入を促進し、エンドサイトーシス輸送を阻害し、貪食を阻害し、アポトーシス経路を調節し、自然免疫や宿主反応を操作します。^[14]

貪食作用。貪食細胞は細菌を認識して「食べる」ことができる免疫細胞です。貪食細胞は細菌を直接認識します（例えば、細菌リポ多糖（LPS）を認識するいわゆるスカベンジャー受容体A ^[15] ） 、または細菌を覆いFcγ受容体とインテグリンα _m β _{2 （補体受容体3）によって認識される}抗体（IgG）と補体タンパク質（C3bi）を介して間接的に認識します。例えば、細胞内のサルモネラ菌と赤痢菌は、エンドリソソーム輸送の操作によって貪食による死を免れます（参照）。エルシニア菌は主に細胞外で生き残り、エフェクターの転座を利用して細胞骨格の再編成を阻害し、貪食を阻害します。EPEC/EHECは、 M細胞を介したトランスサイトーシスと貪食細胞による内部化の両方を阻害します。 ^{[16] [17]}エルシニアは、 RhoGAP ^[18]として作用し 、Rac依存性アクチン重合を阻害するYopEを含むいくつかのエフェクタータンパク質の協調作用を介して貪食作用を阻害する。

エンドサイトーシス輸送。サルモネラ菌や赤痢菌などの細菌は細胞内に侵入し、エンドサイトーシス経路を操作することで細胞内で生存する。宿主細胞に取り込まれると、サルモネラ菌はエンドリソソーム輸送経路を破壊して、細胞内生存に不可欠なサルモネラ菌含有液胞（SCV）を形成する。SCVは成熟すると、ゴルジ体に隣接する核周縁領域である微小管形成中心（MTOC）に移動し、そこでT3SSエフェクターSseFおよびSseGに依存するサルモネラ誘導フィラメント（Sifs）を生成する。 ^[19]対照的に、取り込まれた赤痢菌はT3SSエフェクターIpaBおよびCの作用により液胞を急速に溶解することでエンドリソソーム系を回避するが、このプロセスの詳細はよくわかっていない。^[20]

分泌経路。EPEC/EHECなどの一部の病原体は分泌経路を阻害する。^{[21] [22]}例えば、それらのエフェクターEspGはインターロイキン-8（IL-8）の分泌を減少させ、^[23]免疫系（免疫調節）に影響を与える。^{[19] EspGは}Rab GTPase活性化タンパク質（Rab-GAP）として機能し、^{[23]不活性な}GDP結合型でRab-GTPaseを捕捉し、ER-ゴルジ輸送（IL-8および他のタンパク質）を減少させる。

アポトーシス（プログラム細胞死）。アポトーシスは、アポトーシスを起こした細胞が最終的に免疫細胞を引き寄せて、それらと病原体を除去することから、通常は感染に対する防御機構である。多くの病原菌は、宿主環境を維持するためだけでなく、アポトーシスを防ぐ機構を発達させている。例えば、EPEC/EHECのエフェクターであるNleHとNleFはアポトーシスを阻害する。^{[25] [26]} 同様に、赤痢菌のエフェクターであるIpgDとOspG（NleHの相同遺伝子）はアポトーシスを阻害する。^{[25] [27]}前者はダブルミニッツ2タンパク質（MDM2）をリン酸化して安定化させ、NF-κB誘導性アポトーシスを阻害する。^[28] サルモネラ菌は、それぞれエフェクターAvrAとSopBに依存して、アポトーシスを阻害し、生存促進シグナルを活性化する。^[29]レジオネラ・ニューモフィラ のキナーゼLegK3によるカスパーゼのリン酸化も宿主のプログラム細胞死を阻害する。^[30]

細胞死の誘導。アポトーシスの阻害とは対照的に、いくつかのエフェクターはプログラム細胞死を誘導するようです。例えば、EHECエフェクターEspF、EspH、およびCifはアポトーシスを誘導します。^{[31] [32] [33]}

炎症反応。ヒト細胞には、病原体関連分子パターン（PAMP）を認識する受容体がある。細菌がこれらの受容体に結合すると、NF-κBやMAPK経路などのシグナル伝達カスケードが活性化される。これにより、感染や炎症に対する免疫反応を調節するサイトカインやインターロイキン、インターフェロンなどの免疫調節剤が発現する。いくつかの細菌エフェクターがNF-κBシグナル伝達に影響を及ぼしている。例えば、EPEC/EHECエフェクターのNleE、NleB、NleC、NleH、およびTirは、NF-κBシグナル伝達経路のタンパク質を標的とする免疫抑制エフェクターである。NleCはNF-κB p65サブユニット（RelA）を切断し、感染後のIL-8の産生を阻害することが分かっている。^[34] NleH1はNF-κBの核への移行を阻害するが、NleH2は阻害しない。^{[35] [36]} Tirエフェクタータンパク質はサイトカイン産生を阻害する。^{[37] [38]} 同様に、YopE、YopP、およびYopJ（それぞれYersinia enterocolitica、Yersinia pestis、およびYersinia pseudotuberculosis）はNF-κB経路を標的とする。YopEはNF-κBの活性化を阻害し、部分的にIL-8の産生を阻害する。^[39] YopJファミリーのメンバーは、リジン、セリン、またはスレオニン残基をアセチル基で修飾するアセチルトランスフェラーゼであり、タンパク質凝集、^{[40]、リン}酸化の阻害^[41]、またはATP結合の阻害につながる。^{[42]植物では、この種のタンパク質アセチル化は、} SOBER1/TIPSY1脱アセチル化酵素ファミリーの活性によって除去することができる。^{[43] [44]}

• EffectiveDB – 予測される細菌エフェクターのデータベース。エフェクターを予測するためのインタラクティブサーバーが含まれています。^[45]
• 細菌エフェクタータンパク質とそのドメイン/モチーフ（ポール・ディーン研究室より）
• T3DB – タイプ3分泌システム（T3SS）タンパク質のデータベース^[46]
• T3SE – T3SS データベース
• BEAN 2.0: III型分泌エフェクターの同定と機能解析のための統合ウェブリソース^[47]