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気体シグナル分子とは、生物、組織、細胞内で内部的に合成される（内因的に合成される）か、あるいは外部（例えば、酸素の場合のように大気圏や水圏）から生物、組織、細胞に取り込まれ、生物、組織、細胞内で特定の生理学的または生化学的変化を引き起こす化学信号を伝達するために使用される気体分子のことである。この用語は、例えば、酸素、二酸化炭素、二酸化硫黄、亜酸化窒素、シアン化水素、アンモニア、メタン、水素、エチレンなどに適用される。
特定の気体状シグナル伝達分子は神経伝達物質として働き、ガス伝達物質と呼ばれます。これらには、一酸化窒素、一酸化炭素、硫化水素などが含まれます。
歴史的に、気体と生理学的影響の研究は、人工空気の分野に分類されていました。
以下に、それぞれの気体状シグナル伝達分子の生物学的役割を概説する。
ガス伝達物質は、神経伝達物質として作用する気体状のシグナル伝達分子であり、ニューロンから別の細胞（例えば、ニューロンや筋線維）へ情報（信号）を伝達します。ガス伝達物質とみなされる化合物は、一酸化窒素、一酸化炭素、硫化水素の3種類のみです。[ 1 ]
酸素、O 2は、多くの生理学的および病理学的プロセスにおいて重要な必須の気体シグナル伝達分子および生物学的メッセンジャーであり、細胞のガス受容体タンパク質やその他のシグナル伝達経路を介して作用します。[ 2 ] [ 3 ]細胞または生物内の O 2 レベルは、正常酸素状態を確保し、制御不能な低酸素状態、無酸素状態、または高酸素状態にならないように厳密に制御されなければなりません。哺乳類では、頸動脈小体などの特殊な組織がO 2レベルを感知します。
二酸化炭素（CO₂ ）は、局所的な血液供給の自己調節を媒介する物質の一つです。二酸化炭素濃度が高いと、毛細血管が拡張し、その組織への血流が増加します。
蚊は、ガス受容体の一種である味覚受容体を介して二酸化炭素を感知することで人間に引き寄せられます。 [ 4 ]
体は代謝のために酸素を必要とするが、低酸素レベルは通常呼吸を刺激しない。むしろ、呼吸は高二酸化炭素レベルによって刺激される。[ 5 ]
呼吸中枢は動脈血中の二酸化炭素分圧を40mmHgに維持しようとします。意図 的に過換気を行うと、動脈血中の二酸化炭素分圧は10～20mmHgまで低下し（ 血液中の酸素分圧はほとんど影響を受けません）、呼吸中枢の働きが弱まります。そのため、過換気を行った後は、過換気を行わない場合よりも長く息を止めることができます。しかし、呼吸の必要性が耐え難くなる前に意識を失う危険性があるため、フリーダイビングの前に過換気を行うことは特に危険です。
一酸化窒素（NO）は、脊椎動物における重要な生物学的メッセンジャーであり、多くの生理学的および病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たし、例えばヒトでは強力な血管拡張剤として作用します（「一酸化窒素の生物学的機能」を参照）。哺乳類の細胞には、NOに結合してNO依存性の細胞シグナル伝達を誘発する特殊なガス受容体可溶性グアニル酸シクラーゼが存在します。
生物系における亜酸化窒素（N₂O ）は、一酸化窒素の酵素的または非酵素的還元によって生成される。[ 6 ]試験管内研究では、内因性亜酸化窒素は一酸化窒素とチオールの反応によって生成されることが示されている。[ 7 ]一部の研究者は、このNOからN₂Oへの還元プロセスが肝細胞、特にその細胞質とミトコンドリアで起こることを示し、N₂Oが哺乳類細胞で生成される可能性があることを示唆した。[ 8 ] N₂Oは、脱窒と呼ばれるプロセス中に一部の細菌によって生成されることはよく知られている。 [ 9 ]
1981年、亜酸化窒素（N₂O）を用いた臨床研究から、ガスが薬理学的受容体に直接作用し、神経伝達物質として働くことが初めて示唆された。 [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]試験管内実験によりこれらの観察結果が確認され[ 13 ]、後にNIDAでも再現された。[ 14 ]
オピオイド受容体に対する直接作用[ 15 ] [ 16 ]および間接作用[ 17 ]の他に、N2OはNMDA受容体介在活性およびイオン電流を阻害し、NMDA受容体介在興奮毒性および神経変性を減少させることも示されている[ 18 ]。亜酸化窒素はメチオニンシンターゼも阻害し、ホモシステインからメチオニンへの変換を遅らせ、ホモシステイン濃度を増加させ、メチオニン濃度を減少させる。この効果はリンパ球細胞培養[ 19 ]およびヒト肝生検サンプル[ 20 ]で示されている。
亜酸化窒素はヘムにリガンドとして結合せず、チオール含有タンパク質とも反応しません。しかしながら、研究により、亜酸化窒素はヘモグロビン、ミオグロビン、シトクロム酸化酵素などの一部のヘム含有タンパク質の内部構造に可逆的かつ非共有結合的に「挿入」し、その構造と機能を変化させることが示されています。[ 21 ]亜酸化窒素がこれらのタンパク質の構造と機能を変化させる能力は、ヘモグロビンのシステインチオールの赤外スペクトルのシフト[ 22 ]とシトクロム酸化酵素の部分的かつ可逆的な阻害[ 23 ]によって実証されています。
内因性一酸化窒素は、内因性オピオイド[ 24 ] [ 25 ]およびNMDAシステロスクレシス、重症敗血症、重症マラリア、または自己免疫の調節に役割を果たす可能性がある。ヒトを対象とした臨床試験は実施されているが、結果はまだ公表されていない。[ 26 ]
亜酸化炭素（C₃O₂ ）は、通常一酸化炭素（CO）を生成するあらゆる生化学的プロセスにおいて少量生成される可能性があり、例えば、ヘムオキシゲナーゼ-1によるヘム酸化の過程で生成される。また、マロン酸からも生成される。生体内の亜酸化炭素は、共通式（C₃O₂）n（主に（C₃O₂）₆および（C₃O₂）₈）を持つ大環状ポリカーボネート構造に速やかに重合することが示されており、これらの大環状化合物はNa⁺ / K⁺ - ATPアーゼおよびCa依存性ATPアーゼの強力な阻害剤であり、ジゴキシン様生理特性、利尿作用および降圧作用を有する。これらの大環状亜酸化炭素ポリマー化合物は、 Na⁺ /K⁺ - ATPアーゼおよびCa依存性ATPアーゼの内因性ジゴキシン様調節因子、ならびに内因性利尿剤および降圧剤であると考えられている。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]それ以外にも、一部の著者らは、亜酸化炭素のこれらの大環状化合物が、フリーラジカルの生成と酸化ストレスを軽減し、例えば網膜における内因性の抗がん保護メカニズムにおいて役割を果たす可能性があると考えている。[ 30 ]
哺乳類の生物学における二酸化硫黄（SO₂ ）の役割はよく理解されていない。[ 31 ]二酸化硫黄は肺伸展受容体からの神経信号を遮断し、ヘリング・ブロイアー膨張反射を消失させる。
二酸化硫黄は、オレイン酸によって引き起こされる実験的肺損傷を軽減する役割を果たします。内因性二酸化硫黄は、実験的肺損傷中に脂質過酸化、フリーラジカル生成、酸化ストレス、および炎症を低下させました。逆に、肺損傷が成功すると、内因性二酸化硫黄の生成が大幅に低下し、脂質過酸化、フリーラジカル生成、酸化ストレス、および炎症が増加しました。さらに、内因性SO 2を生成する酵素を阻害すると、実験における肺組織の損傷量が著しく増加しました。逆に、ラットの飼料にアセチルシステインまたはグルタチオンを加えると、内因性SO 2の生成量が増加し、肺損傷、フリーラジカル生成、酸化ストレス、炎症、およびアポトーシスが減少しました。[ 32 ]
内因性二酸化硫黄は心臓および血管機能の調節に役割を果たしている可能性があり、二酸化硫黄代謝の異常または欠乏は、動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、肺動脈性高血圧、狭心症など、さまざまな心血管疾患の一因となる可能性がある。[ 33 ]
先天性心疾患による肺動脈性高血圧症の小児では、ホモシステイン値が高く、内因性二酸化硫黄値は正常対照小児よりも低い。さらに、これらの生化学的パラメーターは肺動脈性高血圧症の重症度と強く相関している。著者らは、ホモシステインを疾患重症度の有用な生化学的マーカーの1つ、二酸化硫黄代謝をこれらの患者における潜在的な治療標的の1つとみなした。[ 34 ]
内因性二酸化硫黄は、MAPK活性を低下させ、アデニル酸シクラーゼとプロテインキナーゼAを活性化することにより、血管の内皮平滑筋細胞の増殖率も低下させる。[ 35 ]平滑筋細胞の増殖は、高血圧性血管リモデリングとその狭窄の重要なメカニズムの1つであるため、動脈性高血圧とアテローム性動脈硬化症の重要な病因メカニズムである。
低濃度の内因性二酸化硫黄は、内皮依存性血管拡張を引き起こします。高濃度では、内皮非依存性血管拡張を引き起こし、心拍出量機能に陰性変力作用を及ぼし、結果として血圧と心筋酸素消費量を効果的に低下させます。二酸化硫黄の血管拡張作用は、ATP依存性カルシウムチャネルとL型（「ジヒドロピリジン」）カルシウムチャネルを介して媒介されます。内因性二酸化硫黄は、強力な抗炎症作用、抗酸化作用、細胞保護作用も有します。血圧を低下させ、特に血管内膜の肥厚などの高血圧性血管リモデリングを遅らせます。また、脂質代謝も調節します。[ 36 ]
内因性二酸化硫黄は、イソプロテレノールによるアドレナリン過剰刺激によって引き起こされる心筋損傷を軽減し、心筋の抗酸化防御予備力を強化する。[ 37 ]
一部の研究者は、ニューロンが内因性または外因性のオピオイドによるオピオイド受容体の活性化によってシアン化水素（HCN）を産生できることを示しました。また、ニューロンによるHCNの産生がNMDA受容体を活性化し、ニューロン細胞間のシグナル伝達（神経伝達）に役割を果たしていることも示しました。さらに、オピオイドによる鎮痛作用はHCNスカベンジャーによって減弱されたため、オピオイド下での内因性ニューロンHCN産生の増加は、適切なオピオイド鎮痛に必要であるように思われました。彼らは内因性HCNを神経調節物質であると考えました。[ 38 ]
また、培養した褐色細胞腫細胞ではムスカリン性コリン作動性受容体を刺激するとHCN産生が増加するが、生体内（in vivo）ではムスカリン性コリン作動性刺激によってHCN産生が実際に減少することも示された。[ 39 ]
ニトロプルシドナトリウムによって引き起こされる血管拡張は、NO生成だけでなく、内因性シアン化物生成によっても媒介されることが示されており、これは毒性だけでなく、血中シアン化物濃度を上昇させないニトログリセリンや他の非シアン生成硝酸塩と比較して、いくらかの追加的な降圧効果ももたらす。[ 40 ]
アンモニア（NH₃ ）は、正常な動物生理と異常な動物生理の両方において役割を果たします。アンモニアは正常なアミノ酸代謝によって生合成されますが、高濃度では毒性があります。[ 41 ]肝臓は、尿素回路と呼ばれる一連の反応によってアンモニアを尿素に変換します。肝硬変に見られるような肝機能障害は、血液中のアンモニア濃度の上昇（高アンモニア血症）につながる可能性があります。同様に、オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼなどの尿素回路に関与する酵素の欠陥も高アンモニア血症につながります。高アンモニア血症は、肝性脳症の錯乱や昏睡、および尿素回路の欠陥や有機酸尿症の人によく見られる神経疾患の一因となります。[ 42 ]
アンモニアは動物の正常な酸塩基バランスにとって重要である。グルタミンからアンモニウムが生成された後、α-ケトグルタル酸は分解されて2分子の重炭酸イオンを生成し、これらは食事性酸の緩衝剤として利用可能となる。アンモニウムは尿中に排泄され、結果として正味の酸の損失が生じる。アンモニア自体が腎尿細管を拡散し、水素イオンと結合して、さらなる酸の排泄を可能にする。[ 43 ]
一部の研究者は、内因性メタンCH4は腸内細菌叢によって生成され血液に吸収されるだけでなく、真核細胞によっても少量ながら生成されること（脂質過酸化の過程中）を示しました。また、内因性メタンの生成は、例えばアジ化ナトリウム中毒などの実験的なミトコンドリア低酸素症の際に増加することも示しました。彼らは、メタンが低酸素症やストレスの細胞間シグナルの1つである可能性があると考えました。[ 44 ]
他の著者らは、敗血症や細菌性エンドトキシン血症の際にも細胞内メタン生成が増加することを示しており、リポ多糖（LPS）投与によるエンドトキシン血症の実験的模倣も含まれる。[ 45 ]
他の研究者の中には、腸内細菌叢によって生成されるメタンは腸に対して完全に「生物学的に中立」ではなく、蠕動運動の正常な生理的調節に関与していることを示した者もいる。また、メタンが過剰になると、げっぷ、鼓腸、腹痛だけでなく、機能性便秘も引き起こす。[ 46 ]
エチレン（H₂C = CH₂ ）は植物ホルモンとして作用する。[ 47 ]植物の生育期間を通して微量ながら作用し、果実の成熟、花の開花、落葉（または脱落）を刺激または調節する。商業用熟成室では、液体エタノールからエチレンガスを生成するために「触媒発生器」を使用する。通常、500～2,000 ppmのガス濃度で24～48時間ガスを供給している。高温熟成（20℃、68°F）では24時間で二酸化炭素濃度が10%に達することが確認されているため、ガス供給時には熟成室内の二酸化炭素濃度を制御する必要がある。[ 48 ]
エチレンは古代エジプト人から使用されており、彼らはイチジクに切り込みを入れて熟成を促していました（傷をつけると植物組織によるエチレン生成が促進されます）。古代中国人は、梨の熟成を促進するために密閉された部屋で線香を焚いていました。1864年、街灯からのガス漏れが成長阻害、植物のねじれ、茎の異常な肥大を引き起こすことが発見されました。[ 47 ] 1901年、ドミトリー・ネルジュボフというロシアの科学者が、活性成分がエチレンであることを示しました。[ 49 ]サラ・ダウトは1917年にエチレンが離層形成を促進することを発見しました。 [ 50 ]植物がエチレンを合成することをゲインが報告したのは1934年になってからのことでした。[ 51 ] 1935年、クロッカーはエチレンが果実の熟成と栄養組織の老化に関与する植物ホルモンであると提唱しました。[ 52 ]
エチレンは、葉、茎、根、花、果実、塊茎、種子など、高等植物のほぼすべての部分から生成されます。エチレンの生成は、さまざまな発生要因と環境要因によって制御されています。植物の生涯において、エチレンの生成は、発芽、果実の成熟、落葉、花の老化などの特定の成長段階で誘導されます。エチレンの生成は、機械的損傷、環境ストレス、オーキシンやその他の調節物質などの特定の化学物質など、さまざまな外部要因によっても誘導されることがあります。[ 53 ]
エチレンは、アミノ酸メチオニンからS-アデノシル-L-メチオニン（SAM、別名アドメット）へと、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼという酵素によって生合成される。SAMは次に、 ACCシンターゼ（ACS）という酵素によって1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸（ACC）に変換される。ACSの活性はエチレン生成速度を決定するため、この酵素の調節はエチレン生合成にとって重要である。最終段階では酸素が必要であり、以前はエチレン生成酵素（EFE）として知られていたACCオキシダーゼ（ACO）という酵素の作用が関与する。エチレン生合成は、内因性または外因性のエチレンによって誘導される。ACC合成は、オーキシン、特にインドール酢酸（IAA）とサイトカイニンの濃度が高い場合に増加する。
エチレンは、シロイヌナズナのETR 1ガス受容体タンパク質のような5つの膜貫通タンパク質二量体のファミリーによって認識される。エチレン受容体をコードする遺伝子は、シロイヌナズナでクローニングされ、その後トマトでもクローニングされた。エチレン受容体は、シロイヌナズナとトマトのゲノム内の複数の遺伝子によってコードされている。シロイヌナズナでは5つの受容体、トマトでは少なくとも6つの受容体を含む遺伝子ファミリーのいずれかに突然変異が生じると、エチレンに対する不感受性につながる可能性がある。 [ 54 ]エチレン受容体のDNA配列は、他の多くの植物種でも同定されており、シアノバクテリアでもエチレン結合タンパク質が同定されている。[ 47 ]
洪水、干ばつ、低温、傷、病原菌の攻撃などの環境要因は、植物におけるエチレン生成を誘発する可能性がある。洪水では、根は酸素不足、すなわち無酸素状態に陥り、 1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸（ACC）の合成につながる。ACCは植物体内を上方へ輸送され、葉で酸化される。生成されたエチレンは葉の屈曲運動（エピナスティ）を引き起こし、おそらく植物の水分損失を助ける。 [ 55 ]
植物中のエチレンは、以下のような反応を引き起こす。
ヒトを含む哺乳類では、脂質過酸化により少量の内因性エチレンも生成されます。内因性エチレンの一部は酸化されてエチレンオキシドとなり、 DNAやタンパク質（ヘモグロビンを含む）をアルキル化することができます（ヘモグロビンのN末端バリンと特異的な付加物であるN-ヒドロキシエチルバリンを形成します）。[ 72 ]内因性エチレンオキシドは、環境由来（外因性）エチレンオキシドと同様に、 DNA中のグアニンをアルキル化して付加物7-(2-ヒドロキシエチル)-グアニンを形成することができ、これは固有の発がんリスクをもたらします。[ 73 ]また、変異原性もあります。[ 74 ] [ 75 ]
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