補体システム

古典経路は、C1複合体の活性化によって開始されます。C1複合体は、1分子のC1q、2分子のC1r、および2分子のC1s、すなわちC1qr ² s ²から構成されます。これは、C1qが抗原と複合体を形成したIgMまたはIgGに結合するときに起こります。単一の五量体IgMで経路を開始できますが、IgGは複数、理想的には6個必要です。これは、C1qが病原体の表面に直接結合するときにも起こります。このような結合はC1q分子の立体構造変化を引き起こし、2分子のC1rの活性化につながります。C1rはセリンプロテアーゼです。その後、 C1s（別のセリンプロテアーゼ）を切断します。 C1r ² s ²成分は、C4を分解し、次にC2 を分解して、C4a、C4b、C2a、および C2b を生成します (歴史的には、C2 のより大きな断片は C2a と呼ばれていましたが、現在は C2b と呼ばれています)。C4b と C2b が結合して古典経路の C3 コンバターゼ (C4b2b 複合体) を形成し、C3 の C3a と C3b への切断を促進します。C3b は後に C4b2b と結合して C5 コンバターゼ (C4b2b3b 複合体) を形成します。^{[ 15 ]}

代替経路は、内部チオエステル結合の分解による自発的なC3加水分解の結果として、アイドリング状態の自動車エンジンに類似した低レベルで継続的に活性化されます（C3は水性環境ではやや不安定です）。代替経路は、他の経路のように病原体結合抗体に依存しません。^{[ 3 ]}液相でC3コンバターゼ酵素複合体によってC3から生成されたC3bは、因子Hと因子Iによって急速に不活性化され、内部チオエステルの自発的切断の産物であるC3b様C3も同様です。対照的に、C3の内部チオエステルが細胞または病原体の表面にある分子の水酸基またはアミノ基と反応すると、表面に共有結合したC3bは因子Hによる不活性化から保護されます。表面に結合したC3bは、因子Bと結合してC3bBを形成する可能性があります。この複合体は、因子Dの存在下でBaとBbに切断されます。 BbはC3bと結合したままC3bBbを形成し、これが代替経路C3コンバターゼとなる。^{[ 16 ]}

C3bBb複合体は、因子P（プロペルジン）のオリゴマーが結合することで安定化される。安定化されたC3コンバターゼであるC3bBbPは、酵素的に作用してさらに多くのC3を切断し、その一部はC3bと同じ表面に共有結合する。この新たに結合したC3bは、より多くのB、D、P活性をリクルートし、補体活性化を大幅に増幅する。細胞表面で補体が活性化されると、その活性化は、細胞の種類に応じてCD35、CD46、CD55 、 CD59などの内因性補体制御タンパク質によって制限される。病原体は一般的に補体制御タンパク質を持たない（ただし、多くの例外があり、これは微生物病原体が脊椎動物の免疫防御に適応した結果である）。したがって、代替補体経路は、補体制御タンパク質の表面発現に基づいて自己と非自己を区別することができる。宿主細胞は補体制御タンパク質によって阻害されるため、細胞表面にC3b（およびC3bのタンパク質分解断片であるiC3b）を蓄積しない。一方、異物細胞、病原体、異常な表面にはC3bとiC3bが大量に付着している可能性がある。したがって、代替補体経路は自然免疫の一要素である。

病原体または細胞表面に代替C3コンバターゼ酵素が形成されると、別のC3bと共有結合してC3bBbC3bP、すなわちC5コンバターゼを形成する。この酵素はC5を切断して強力なアナフィラトキシンであるC5aとC5bを生成する。C5bはC6、C7、C8、および複数のC9分子をリクルートして集合させ、膜攻撃複合体を形成する。これにより膜に穴または孔ができ、病原体または細胞を殺傷または損傷することができる。^{[ 1 ]}

レクチン経路は古典経路と相同ですが、C1qの代わりにオプソニンであるマンノース結合レクチン（MBL）とフィコリンが関与しています。この経路は、MBLが病原体表面のマンノース残基に結合することで活性化され、MBL関連セリンプロテアーゼであるMASP-1とMASP-2（それぞれC1rとC1sに非常によく似ています）が活性化されます。これらのプロテアーゼは、C4をC4aとC4bに、C2をC2aとC2bに分解することができます。C4bとC2bは結合して、古典経路と同様に古典的なC3コンバターゼを形成します。フィコリンはMBLと相同であり、MASPを介して同様の方法で機能します。ヒトのM-フィコリンには、リガンド結合能と血清濃度に影響を与えるいくつかの単一ヌクレオチド多型が報告されています。歴史的には、C2のより大きな断片はC2aと呼ばれていましたが、現在はC2bと呼ばれています。^{[ 17 ]}適応免疫システムを持たない無脊椎動物では、病原体特異的な認識分子の欠如を補うために、フィコリンが拡大し、その結合特異性が多様化しています。

免疫学の教科書では、C2の小さい断片と大きい断片にC2aとC2bという異なる命名法が用いられてきました。好ましい命名法は小さい断片をC2aとすることですが、1994年には既に有名な教科書で、C2の大きい断片をC2bと命名することを推奨していました。^{[ 18 ]}しかし、1999年の第4版では、この点がさらに強調され、次のように述べられています。^{[ 19 ]} 「C2の大きい活性断片は元々C2aと命名されており、現在でも一部の教科書や研究論文ではそのように呼ばれていることも知っておくと便利です。ここでは、一貫性を保つために、補体のすべての大きな断片をbと呼ぶことにしますので、C2の大きい断片はC2bと命名します。古典経路とレクチン経路では、膜結合型C4bとC2bからC3コンバターゼ酵素が形成されます。」^{[ 19 ]}

この命名法は別の文献でも使用されています。^{[ 20 ]ただし} 、後者の文献では割り当てが混在しています。一部の資料では、大きい断片と小さい断片をそれぞれ C2a と C2b と指定していますが^{[21] [22] [23] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] 、他の資料ではその}逆を適用しています。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}しかし、広く確立された慣習により、ここでは C2b がより大きな断片であり、古典的な経路では C4b2b (古典的には C4b2a) を形成します。ジェーンウェイの本の 1 版から 7 版までの一連の版で、最新版^{[ 28 ]}では、 C2 のより大きな断片を C2b と示す立場を撤回していることは注目に値するかもしれません。

ウイルス表面へのMBLタンパク質の固定は、ウイルス病原体の不活化を促進することも示されている。^{[ 33 ]}

補体系は、バラケル・シモンズ症候群、喘息、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、様々な形態の関節炎、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非定型溶血性尿毒症症候群、虚血再灌流障害^{[ 37 ] [ 38 ] 、移植臓器の拒絶反応[ 39 ]}など、免疫成分を伴う多くの疾患に関与していると考えられている。

補体調節は妊娠において役割を果たしていると考えられている。不適切な代替補体経路の活性化は、反復性免疫介在性胎児喪失を媒介する可能性がある。^{[ 40 ] [ 41 ]}

補体系は、アルツハイマー病などの中枢神経系の疾患や、脊髄損傷などの他の神経変性疾患にもますます関与していることが明らかになってきている。^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

終末経路の欠陥は、自己免疫疾患と感染症（特に髄膜攻撃複合体（「MAC」）がグラム陰性細菌を攻撃する役割を担っているため、髄膜炎菌感染症）の両方を引き起こす素因となる。^{[ 45 ]}

N. meningitidisおよびN. gonorrhoeaeによる感染症は、補体の MAC 成分の欠損と関連することが知られている唯一の疾患である。^{[ 46 ]} MAC 欠損のある人の 40 ～ 50% はN. meningitidis による再発性感染症を経験する。^{[ 47 ]}

補体調節因子、特に因子Hの遺伝子の変異は、非定型溶血性尿毒症症候群[ ^{4 ] [ 48 ] [ 49 ]}およびC3糸球体症^{[ 4 ]}と関連付けられています^。これらの疾患はどちらも、宿主細胞の表面または血漿中の補体の過剰活性化によるものと考えられており、補体タンパク質の遺伝子変異の分子的な位置が、根本的な疾患プロセスの手がかりとなります^{[ 4 ]} 。さらに、補体因子H遺伝子のいくつかの単一ヌクレオチド多型および変異（最も一般的なものはタンパク質の変化p.Y402Hをもたらします）は、一般的な眼疾患である加齢黄斑変性症と関連付けられています^{[ 4 ]}。補体成分3、補体因子B、および補体因子Iの多型、ならびに補体因子H関連3および補体因子H関連1の欠失も、加齢黄斑変性症を発症するリスクに影響を与えます。^{[ 4 ] [ 50 ]}

C1阻害因子遺伝子の変異は、遺伝性血管性浮腫を引き起こす可能性があり、これはC1阻害因子によるブラジキニンの調節機能の低下に起因する遺伝性疾患である。

発作性夜間ヘモグロビン尿症は、GPI を生成できないために赤血球が補体分解されることによって引き起こされます。そのため、赤血球は DAF などの GPI アンカータンパク質によって保護されません。^{[ 51 ]}

補体活性を測定するための診断ツールには、総補体活性テストが含まれる。^{[ 52 ]}

刺激を与えた際に補体結合反応が見られるかどうかによって、血液中に特定の抗原や抗体が存在するかどうかが分かります。これが補体結合反応検査の原理です。