非典型溶血性尿毒症症候群

非典型溶血性尿毒症症候群( aHUS ) は、補体介在性 溶血性 尿毒症 症候群とも呼ばれ、溶血性尿毒症症候群と混同しないでください。これは、遺伝的要素を伴うことが多い、極めてまれで生命を脅かす進行性疾患です。ほとんどの場合、補体カスケードを遮断することで効果的に制御できます。この記事の後半で説明する特定のモノクローナル抗体は、多くの症例で有効性が実証されています。

AHUS は通常、異物を破壊して除去する免疫システムの一部である補体系の慢性的で制御不能な活性化によって引き起こされます [1] [2]。[ 3 ]^{この疾患は小児と成人の両方に影響を及ぼし、全身性}血栓性微小血管症 (TMA) を特徴とし、全身の小血管に血栓が形成され、脳卒中、心臓発作、腎不全、および死亡につながる可能性があります。^{[1] [4] [5]}補体系の活性化は、補体制御タンパク質 ( H 因子、I 因子、または膜補因子タンパク質 (CD46) ) の変異が原因である可能性があり、^{[6] [5] [7]}または時折、これらの補体系成分に対する後天的な中和自己抗体阻害因子、例えば抗核抗体|抗 H 因子抗体が原因です。^{[8] : 1933}エクリズマブ（ソリリス）とラブリズマブ（ウルトミリス） が利用可能になる前は、aHUSの最初の臨床発作で、患者の約33～40％が死亡するか、末期腎不全（ESRD）を発症しました（支持療法、たとえば血漿交換療法を使用しているにもかかわらず）。その後の再発を含めると、血漿交換または血漿注入（PE / PI）にもかかわらず、診断後1年以内に約3分の2（65％）の患者が死亡、透析を必要とするか、永久的な腎障害を負いました。^[7]

補体介在性TMAの臨床徴候と症状には、腹痛^[9] 、^[9] 、疲労^[5] 、浮腫[10] 、^[11]、吐き気/嘔吐^{[12] 、下痢[13]}などがあります。aHUSでは、倦怠感や疲労、微小血管性貧血 が現れることが多いです。 ^{[8] ：1931}ただし、重度の腹痛や血便はまれです。^{[8] : 1931} 臨床検査では、血小板（血液凝固を助ける血液細胞）の低レベル、^{[1] 、}乳酸脱水素酵素（LDH、損傷した細胞から放出される化学物質で、細胞損傷のマーカーとなる）の上昇、 ^[7]、ハプトグロビンの減少（赤血球の破壊を示す）、^[7]、貧血（赤血球数の減少）/破砕赤血球（損傷した赤血球）、^{[1] [7]、}クレアチニンの上昇（腎機能障害を示す）、^[13]、およびタンパク尿（腎障害を示す）も明らかになることがある。^[14] aHUS患者は、急性腎不全、^[1]高血圧（高血圧症）、^[5]心筋梗塞（心臓発作）、^[15]脳卒中、^[9]肺合併症、^[15]膵炎（膵臓の炎症）、^[11]肝壊死（肝細胞または肝組織の死）、 [5]脳症（脳機能障害）、^{[5]発作、 [16] または昏睡[ 17} ]^などの全身徴候や症状の突然の発症を呈することが多い。神経系、心臓、腎臓、および消化管（GI）臓器の機能不全、ならびに死亡は、非常に急速に、または長期にわたる症候性または無症候性の疾患進行後に、いつでも予測不能に発生する可能性がある。^{[1] [14] [18] [19] [20]}例えば、aHUS患者の約6人に1人は、急性腎不全を伴わずに、最初はタンパク尿または血尿を呈します。^[14]現症状を乗り越えた患者は、慢性の血栓性炎症状態に耐え、その多くは生涯にわたって突然の血液凝固、腎不全、その他の重篤な合併症、早死のリスクが高くなります。^{[10] [21]}

aHUS は多くの患者が単独の疾患として経験しますが、併存疾患もよく見られます。ある研究では、家族歴に aHUS の既往歴がない患者の 25% (191 人中 47 人) に併存疾患または病状があることがわかりました。この研究における併存疾患には、悪性高血圧 (30%)、移植歴のある TMA (23%)、妊娠に関連する TMA (21%)、糸球体症(17%)、全身性エリテマトーデス (SLE)や進行性全身性硬化症 (PSS)などの全身疾患(6%)、悪性腫瘍 (1%) が含まれていました。^[5]補体制御タンパク質の変異、またはこれらのタンパク質をコードする遺伝子の疾患関連変異 (つまり、単独の疾患として aHUS の患者だけでなく、併存疾患のある患者のほとんどで存在) は、これらの因子の正常な遺伝子コードからの逸脱が TMA の遺伝的素因につながる可能性があることを示唆しています。このような素因を持つ人は、既知の疾患誘因（感染症、妊娠、手術、外傷など）やその他の全身疾患（悪性高血圧、SLE、癌など）のいずれかによって aHUS 発作が誘発される可能性があります。^[要出典]

健康な人では、補体は異物を攻撃するために使用され、補体系は健康な組織や臓器を損傷しないように高度に制御されています。^{[1] [18]}しかし、aHUS の患者のほとんどでは、抗 H 因子自己抗体の産生、またはいくつかの補体制御タンパク質 (例: H 因子、HR1 因子または HR3 因子、膜補因子タンパク質、I 因子、B 因子、補体 C3、トロンボモジュリン)のいずれかの遺伝子変異によって、慢性的で制御不能な過剰な補体の活性化が発生する可能性があることが実証されています。^[18]これにより、血小板の活性化、血管の内側を覆う細胞(血管内皮細胞) の損傷、白血球の活性化が起こり、全身性 TMA につながります。全身性 TMA は、血小板数の減少、溶血(赤血球の破壊)、複数の臓器の損傷、そして多くの場合、死として現れます。^{[14] [19] [22]}

aHUS は全身性 TMA を引き起こす唯一の病態ではないため、鑑別診断が不可欠です。歴史的に、TMA を引き起こす疾患の臨床診断は、aHUS に加えて、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP) と志賀毒素産生大腸菌溶血性尿毒症症候群 ( STEC-HUS ) を含む広いカテゴリーに分類されていました。^{[19] [21]}しかし、現在では、aHUS、STEC-HUS、および TTP は臨床症状が類似しているものの、原因が異なり、これらの疾患を鑑別するために特定の検査を行うことができることが分かっています。さらに、二次的な症状として TMA を引き起こす可能性のある他の病態もあります。これらの疾患には、全身性エリテマトーデス（SLE）、悪性高血圧、進行性全身性硬化症（PSS、強皮症としても知られる）、妊娠関連HELLP（溶血、肝機能障害、血小板減少）症候群、および毒性薬物反応（例：コカイン、シクロスポリン、タクロリムス）が含まれます。それでも、全身性TMAを呈する患者ではaHUSが疑われ、適切な診断検査が行われるべきです。^[要出典]

aHUSの神経学的および腎臓関連の徴候や症状は、TTPのものと重複している。^{[13] [23]}しかし、aHUSとは異なり、TTPは主に自己免疫疾患であり、阻害性自己抗体の存在により、血液凝固に関与する大きなタンパク質であるフォン・ヴィレブランド因子（vWf）を小さな断片に切断する酵素であるADAMTS13の重度の欠乏を引き起こす。 ^[22]（TTPは、ADAMTS13遺伝子の変異を特徴とする遺伝性疾患で、重度のADAMTS13欠乏につながる可能性がある。このADAMTS13欠乏の先天的な原因は、アップショー・シュルマン症候群と呼ばれている。^[24]）ADAMTS13活性レベルが5％以下であることを示す臨床検査は、TTPを示唆する。^[22]

同様に、aHUS の胃腸 (GI) の徴候と症状は STEC-HUS のものと重複しています。^{[12] [25] [26]}下痢やその他の GI 症状のある患者の便サンプルは、STEC と志賀毒素の存在について検査する必要があります。しかし、STEC-HUS の診断に必要な志賀毒素の陽性同定は、aHUS を除外するものではありません。しかし、適切な臨床設定では、志賀毒素の陽性同定は aHUS の可能性を非常に低くします。^{[13] [26]}

aHUS患者は、症状に気付いてからaHUSの診断を受けるまで、全体的な診断プロセスに平均29日かかると報告しています。その間、患者の全体的な健康状態は、88％の患者が良好から非常に良好と感じている状態から、99％が良好から非常に悪い状態へと低下し、健康状態指数は発病前の3.8（1から5のスケール）から診断時には1.4へと半分以下に低下すると報告されています。^[27]

血漿交換/輸血（PE/PI）は頻繁に使用されていますが、aHUSにおけるその安全性や有効性を比較した試験はありません。PE/PIは、一部の患者でaHUSの血液学的症状の一部を部分的に制御することがよくありますが、病気の完全な寛解を誘導するという観点からの有効性は実証されていません。PE/PIは、感染、アレルギー反応、血栓症、血管アクセスの喪失、生活の質の低下などの重大な安全リスクに関連しています。^{[23] [28]}重要なことに、慢性PE/PIを受けている間は臨床的に健康に見えるaHUS患者の血小板表面に終末補体活性化が慢性的に存在することが示されていることです。^{[10] [29]}

欧州小児科学会がHUSに関するガイドラインで発表したガイドラインでは、血漿交換または血漿注入（PE/PI）の迅速な投与を推奨しており、5日間毎日集中的に投与し、その後は頻度を減らしていく。^[23]しかし、米国アフェレーシス学会は、その使用を支持する証拠の質が「低い」または「非常に低い」ため、aHUSの治療に血漿交換を「弱い」推奨としている。一部の患者では赤血球数と血小板数の改善がみられたが、血漿療法では一般に完全な寛解には至らなかった。^[30]

エクリズマブ（ソリリス）は、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）に有効であると思われる。^[31] 2011年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、aHUS患者の治療薬としてこれを希少疾病用医薬品として承認した。 ^[32]この承認は、17人と20人を対象とした2つの小規模な前向き試験に基づいて行われた。^[31]英国では、NICEが、FDAが使用したものを含む5つのエビデンスソースに基づいて、aHUSの治療におけるエクリズマブの使用に関するガイダンスを発行した。 ^[33]ランダム化比較試験は特定されなかった。すべての前向き研究は、異なる臨床ベースライン特性を持つ患者を含む、第2相、非盲検、非ランダム化、単群研究であった。前向き研究は26週間続いたが、患者は長期延長研究でエクリズマブによる治療を継続することができた。^[要出典]

ラブリズマブ-cwvz（ウルトミリス）は、アレクシオンファーマシューティカルズ社が製造する、aHUSに対する第2世代モノクローナル抗体です。^[34]ラブリズマブ-cwvzの標的は、抗体の構造を変更した同じエクリズマブ（ソリリス）であり、血清半減期が長くなり、投与レジメンが短縮されました。^[35]

ESRDを患うaHUS患者は、一般的に生涯にわたる透析を受けることになり、5年生存率は34～38%です^{[36] [37]。}感染症は死亡の14%を占めています。^[38]これらの患者は、腎臓以外の全身合併症のリスクも継続的に抱えています。^[要出典]

aHUS 患者に使用されてきた歴史があるにもかかわらず、腎移植では、進行性の全身性 TMA につながる継続的で制御不能な補体活性化には対処できません。ソリリスまたはウルトミリスによる治療を受けていない aHUS 患者の 90% が移植臓器で TMA を経験し、移植失敗につながります。^{[12] [39]}腎移植を受けた患者は、依然として神経系、胃腸系、心血管系の合併症、そして重要なことに早期死亡のリスクにさらされています。腎移植後、aHUS に関連する継続的で制御不能な慢性補体活性化により、小児の 66%、成人の 55% で移植片喪失が発生し、他の臓器への炎症および TMA 障害が継続します。^{[1] [5]}肝腎同時移植は、固形臓器の供給が限られているため、ごく少数の患者にしか受けられません。さらに、多くの医師と患者が過剰だと考える、短期的な死亡リスクがかなりあります。^[1]近年、いくつかの移植センターでは、腎移植を受けるTMA患者にエクリズマブを投与し始めており、この戦略はこれらの患者のTMA再発を予防するのに効果的であることが示されています。^[40]

aHUSの治療にエクリズマブまたはラブリズマブを使用した患者は、透析を回避し死亡を最小限に抑えながら腎機能が改善したことが示された。血液中の疾患活動性マーカーも大幅に改善した。しかし、入手可能な唯一のエビデンスには大きな偏りがあり、質が低いため、この治療に関連する治療期間、有害な結果、疾患再発のリスクに関する将来の研究では慎重に検討する必要がある。^[41]

モノクローナル抗体（ソリリス、ウルトミリスなど）が使用される前は、aHUS患者の予後は極めて不良でした。最も一般的に特定されたaHUS遺伝子変異を持つ患者のうち、最初の1年以内に悪い転帰（透析の必要性、永久的な腎障害、死亡など）を経験する患者の割合は70％に上昇しました。^[7]しかし、突然の罹患率や死亡率は、変異の状態に関係なく発生する可能性があります。aHUSはどの年齢でも発症する可能性があり、症例の40％以上が18歳以降に初めて報告されています。^[5]ある研究での最高齢は83歳でした。 ^[5]前述のように、ESRDを伴うaHUS患者に対する腎移植は、患者の最大90％で移植臓器のTMA再発による移植片喪失の発生率が高いため、ほとんど考慮されませんでした。^{[12] [39]}その結果、治療を受けていないaHUS患者のほとんどはESRDを発症し、慢性透析を受けることになり、これは重大な合併症と予後の悪化に関連しています。^[12] aHUS患者に対して肝腎同時移植が試みられていますが、この高リスク処置の死亡率は50％に近づいています。^[42]

治療法が利用可能になり使用されるようになる前は、aHUS患者の生活の質は非常に悪く、疲労、腎臓合併症、高血圧、神経障害、胃腸障害、静脈アクセス部位の凝固に悩まされ、最悪の場合には死亡に至りました。^[7] PE/PIは重大な安全リスクを伴うことも報告されており、広範囲の血管アクセスと頻繁な投与が必要となるため、患者の生活に大きな支障をきたします。^{[13] [43]}

エクリズマブ（ソリリス）の承認以来、aHUS患者の予後は大幅に改善しました。^[44]エクリズマブ治療を中止した後も再発のリスクがあり、綿密なモニタリングが必要です。^[44]

aHUSは遺伝性または後天性であり、人種、性別、または地理的地域によって変化しないようです。^[18]超希少疾患であるため、aHUSの有病率に関するデータは極めて限られています。167人の小児患者を含むヨーロッパの溶血性尿毒症症候群（HUS）レジストリの1つの出版物では、人口100万人あたり3.3例の小児の有病率が記録されています。^[45] aHUS症例のうち、約60％が遺伝的にaHUSを受け継いでいます。^[46]

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は、下痢陰性溶血性尿毒症症候群（D ⁻ HUS）とも呼ばれる。 ^{[47] : 2170}

患者擁護団体は研究の優先順位の決定に協力してきた。^[48]