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| 古典的補体経路 C3/C5 転換酵素 | |||||||||
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 SCINによって安定化されたC3変換酵素（C3bBb）の表面レンダリング | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.4.21.43 | ||||||||
| CAS番号 | 56626-15-4 | ||||||||
| 別名 | C 4 2、C4bC2b（旧称C4bC2a）、C3bBb、補体 C.hivin.4.hivin2、補体 C3 変換酵素 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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C3 転換酵素( C4bC2b、旧称C4b2a ) はセリンプロテアーゼファミリーに属し、粒子のオプソニン化、炎症性ペプチドの放出、 C5 転換酵素の形成、細胞溶解を 引き起こす補体系の一部として自然免疫に必要です。
C3 変換酵素は、代替経路 (C3bBb) または古典経路とレクチン経路 (C4bC2b、以前は C4b2a) で生成される形式を指すために使用できます。形成されると、両方の C3 変換酵素はC3をC3aとC3bにタンパク質分解的に切断する触媒作用をします(そのため、「C3 変換酵素」という名前が付けられています)。
C3a と呼ばれる小さい方の断片は血管透過性を高め、食細胞の血管外漏出を促進する役割を果たし、一方、大きい方の C3b 断片はオプソニンとして使用したり、いずれかのタイプの C3 変換酵素に結合して三分子C5 変換酵素を形成し、膜攻撃複合体のためにC5 を活性化したりします。
形成
C3 コンバーターゼの形成は、古典的経路、レクチン経路、および代替経路の 3 つの異なる経路で発生します。
代替経路
補体 C3 が遊離浮遊性転換酵素、トロンビン、プラスミン、あるいは細菌酵素によって切断されると、 C3aおよびC3bフラグメントが形成される。より大きなフラグメントである C3b は、補体活性化部位のチオエステルドメインを介して微生物表面または抗体分子に共有結合する。切断されて細胞表面に結合した後、C3b フラグメントは因子 Bと呼ばれる血漿タンパク質に結合する準備ができる。因子 B (酵素原) は血漿セリンプロテアーゼ因子 Dによって切断され、Ba と呼ばれる小さなフラグメントが放出され、C3b に結合したままの Bb と呼ばれるより大きなフラグメントが生成される。また、機能的な C3 転換酵素を形成するには Mg2+ イオンが必要である。したがって、代替C3 転換酵素 (C3bBb) が形成され、その二量体 Bb サブユニットを介して C3 を切断することができる。[1] [2]
C3コンバーターゼはC3を切断してC3bを生成し、それが代替経路を介して追加のC3コンバーターゼを形成するため、これは補体カスケードにおけるシグナル増幅の潜在的なメカニズムであり、活性化粒子の表面に多数のC3b分子が沈着し、オプソニン化と急性局所炎症が可能になります。[3]
古典的経路とレクチン経路
古典的経路またはレクチン経路で形成される C3 転換酵素は、代わりにC4bとC2bから形成されます(注: C2 切断のより大きな断片である C2b は、以前は C2a と呼ばれていました)。C4 と C2 の切断は、セリン プロテアーゼによって媒介されます。古典的経路では、これは CRP または免疫グロブリンへの結合に応答してC1複合体 (C1q、C1r、C1s) 内のタンパク質の連続的なタンパク質分解活性化によって行われ、レクチン経路では、マンノース結合レクチンとそれに関連するセリン プロテアーゼ ( MASP、特にMASP2ですがMASP1もあります)によって駆動されます。
C4はC3と相同性があり、C4bに繋がる内部チオエステル結合を持っています。そのため、病原体の細胞膜や関連する抗体と共有アミドまたはエステル結合を形成し、オプソニンとして機能します。C2加水分解によって生成されたより大きなC2bはC4bに結合し、古典的なC3コンバーターゼであるC4b2b（以前はC4b2aと呼ばれていました）を形成します。[4]
タンパク質分解によって小さな断片C4aとC2aが放出される。C4aはアナフィラトキシンである。[1]
規制
- C3 転換酵素は不安定（半減期 10～20 分）で、それぞれ自発的な解離または補体活性化タンパク質の調節因子である崩壊促進因子（DAF）、補体受容体1（CR1）、C4b 結合タンパク質、および因子 H によって媒介される促進解離によって不活性化されます。転換酵素の組み立ては、膜補因子タンパク質（MCP、CD46）、C4b 結合タンパク質、CR1、または血漿糖タンパク質因子 H の存在下で因子 I によって媒介される C3b（および C4b）のタンパク質分解切断によって抑制されます。これらの負の制御プロセスは、自己組織の保護に不可欠です。[5]
- プロパージン（P因子）は、代替C3転換酵素（C3bBb）を安定化させる唯一の既知の補体活性化の正の調節因子である。プロパージン欠損者は化膿性感染症に敏感である。プロパージンはまた、C3bとB因子の結合を促進し、それによってH因子を介したI因子によるC3bの切断を阻害する。[6]
しかしながら、この正のフィードバック機構は、制御タンパク質である非タンパク質分解性糖タンパク質 β1H (因子 H) が C3b に結合することによって制御され、因子 B の結合を防ぎ、C3bBb 複合体における Bb の分解解離を促進し、さらに C3b 不活性化因子 (C3bINA – エンドペプチダーゼ) による C3b のタンパク質分解不活性化を促進します。
膜結合シアリン酸は、C3b に対する B の親和性に影響を与えることなく、C3b に対する β1H の高親和性結合を促進します。
崩壊促進因子（DAF）は、C3転換酵素のもう一つの負の調節因子です。これは膜タンパク質であり、古典的経路と代替経路のC5転換酵素も調節します。DAFは自己補体による損傷から宿主細胞を保護します。DAFはC2bとBbに作用し、それらをC4bとC3bから急速に解離させ、C3転換酵素の組み立てを妨げます。[7]
C4結合タンパク質（C4BP）は、古典経路の膜結合C3コンバーターの組み立てを妨害する。C4BPは酵素C3bINAの補因子である。C4b結合タンパク質は細胞結合C4bの溶血機能を阻害する。C4b結合タンパク質とC3b不活性化因子は、代替経路のβ1HとC3b不活性化因子について説明したのと同様の方法で、古典経路のC3コンバーターを制御する。[8]
C3bはC3bINA、β1H、因子B、プロペルジンに対して異なる結合部位を持っています。β1HがC3bに結合するとC3bINAの結合が増加しますが、因子Bの結合はC3bINAの結合を妨げ、β1Hの結合と競合します。[9]
代替経路の増幅段階の調節は、複数のメカニズムによって行われます。
- C3転換酵素の内因性分解
- プロペルジンによるC3転換酵素の安定化
- 血清糖タンパク質β1Hによるこの酵素の分解
- C3bの不活性化
- 特定の細胞の表面特性と代替経路の他の活性化因子によって提供されるこれらの制御タンパク質の活性化からの C3 コンバーターの保護。
染色体上の位置
C2、C4、因子 B をコードする遺伝子は、MHC のクラス I 産物の B 遺伝子座とクラス II 産物の D 遺伝子座の間の 6 番染色体上に位置しています。
参考文献
- ^ ab アッバス AK、リヒトマン AH、ピライ S (2010)。細胞および分子免疫学(第 6 版)。エルゼビア。ISBN 978-1-4160-3123-9。
- ^ Smith C, Vogel CW, Müller-Eberhard H (1984). 「MHCクラスIII産物：ヒト補体C3コンベルターゼの電子顕微鏡的研究」J Exp Med . 159 (1): R324–329. doi :10.1084/jem.159.1.324. PMC 2187187 . PMID 6559206.
- ^ Pangburn, MK; Schreiber, RD; Müller-Eberhard, HJ (1983 年 10 月 1 日)。「補体代替経路の活性化中の C3b 沈着と活性化表面への沈着の影響」。The Journal of Immunology。131 ( 4 ): 1930–1935。doi :10.4049/jimmunol.131.4.1930。PMID 6225800。
- ^ Kozlov, L. V; Shibanova, E. D; Zinchenko, A. A (1987). 「ヒト補体活性化の代替経路における古典的C3コンバターゼの形成」Biokhimiia (モスクワ、ロシア) . 52 (4): 660–6. PMID 3647798.
- ^ Hourcade D、Holers VM、Atkinson JP (1989)。補体活性化調節因子（RCA）遺伝子クラスター。免疫学の進歩。第45巻。pp. R381–416。doi : 10.1016/s0065-2776(08) 60697-5。ISBN 9780120224456. PMID 2665442。
- ^ Hourcade D (2006). 「補体の代替経路C3変換酵素の組み立てにおけるプロペルジンの役割」J Biol Chem . 281 (4): R2128–2132. doi : 10.1074/jbc.m508928200 . PMID 16301317.
- ^ Fujita T; et al. (1987). 「崩壊促進因子（DAF）の作用機序」J Exp Med . 166 (5): R1221–1228. doi : 10.1084/jem.166.5.1221. PMC 2189641. PMID 2445886.
- ^ Gigli I, Fujita T, Nussenzweig V (1979). 「血漿タンパク質 C4 結合タンパク質および C3b 不活性化因子による古典的経路 C3 変換酵素の調節」Proc Natl Acad Sci USA . 76 (12): R6596–6600. Bibcode :1979PNAS...76.6596G. doi : 10.1073/pnas.76.12.6596 . PMC 411913 . PMID 293746.
- ^ Pangburn M, Müller-Eberhard H (1978). 「補体C3変換酵素：β1H制御の細胞表面制限と神経アミニダーゼ処理細胞における制限の生成」Proc Natl Acad Sci USA . 75 (5): R2416–2420. Bibcode :1978PNAS...75.2416P. doi : 10.1073/pnas.75.5.2416 . PMC 392564 . PMID 276881.
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における C3+ コンベルターゼ
