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| エイリアス | MBL2、COLEC1、HSMBPC、MBL、MBL2D、MBP、MBP-C、MBP1、MBPD、マンノース結合レクチン2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 154545; MGI : 96924;ホモロジーン: 110436;ジーンカード：MBL2; OMA :MBL2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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マンノース結合レクチン（MBL）は、マンナン結合レクチンまたはマンナン結合タンパク質（MBP）とも呼ばれ、オプソニンとして、またレクチン経路を介して自然免疫に重要な役割を果たすレクチンです[5] [6]。
構造
MBL はオリゴマー構造 (400～700 kDa) を持ち、それぞれ約 30 kDa の 3 つのおそらく同一のペプチド鎖を含むサブユニットで構成されています。
MBLはいくつかのオリゴマー形態を形成することができるが、二量体および三量体はオプソニンとして生物学的に不活性であり、補体の活性化には少なくとも四量体形態が必要であるという兆候がある。[7]
遺伝子と多型
ヒトMBL2遺伝子は染色体10q11.2-q21に位置する。[8]マウスには相同遺伝子が2つあるが、ヒトでは最初の遺伝子が失われている。肝臓でMBL1擬似遺伝子1（MBL1P1）の低レベル発現が検出された。この擬似遺伝子は、げっ歯類や一部の霊長類のMBLAアイソフォームと相同性のある短縮型51アミノ酸タンパク質をコードする。[9]
ヒトMBL2遺伝子のエクソン1における構造変異、コドン52（ArgからCys、アレルD）、コドン54（GlyからAsp、アレルB）、コドン57（GlyからGlu、アレルC）も、タンパク質のコラーゲン構造を破壊することで独立して機能的血清MBLレベルを低下させます。[10]さらに、MBL2遺伝子のプロモーター領域の位置-550（H/L多型）、-221（X/Y多型）、-427、-349、-336、del（-324から-329）、-70、および+4（P/Q多型）におけるいくつかのヌクレオチド置換は、MBL血清濃度に影響を及ぼします。構造変異の頻度と強い連鎖不平衡にあるプロモーター多型は民族間で異なり、その結果、HYPA、LYQA、LYPA、LXPA、LYPB、LYQC、HYPD の 7 つの主要なハプロタイプが生まれます。これらのハプロタイプの分布の違いが、人種間の MBL 血清レベルの違いの主な原因です。HYPA と LYQA はどちらも高産生ハプロタイプ、LYPA は中産生ハプロタイプ、LXPA は低産生ハプロタイプですが、LYPB、LYQC、HYPD は欠陥ハプロタイプで、重度の MBL 欠乏を引き起こします。[11]このような多型はエクソン 4 にも存在します。[12]
MBL2遺伝子とMBL1P1遺伝子は、霊長類の進化の過程で繰り返し影響を受けてきた。後者は、最終的にコラーゲン様領域のグリシン残基の変異によって沈黙した。これは、ヒトのMBL2変異対立遺伝子を引き起こすのと同じ分子メカニズムを通じて、進化の過程で選択的にオフにされており、低産生MBL遺伝子に対する進化的選択を示唆している。[10]
翻訳後修飾
ラット肝細胞では、MBLは粗面小胞体で合成されます。ゴルジ体では、2つの異なる翻訳後修飾を受け、高分子量の多量体複合体に組み立てられます。これらの修飾により、分子量がわずかに異なり、pIが5.7から6.2のさまざまな形態のMBLが生成されます。[13]タンパク質分解切断により、20アミノ酸のN末端シグナルペプチドも除去され、[14]水酸化とグリコシル化も検出されました。[13]一部のシステイン残基はデヒドロアラニンに変換されます。[15]
関数
MBL はC 型レクチンスーパーファミリーのコレクチンクラスに属し、その機能は免疫前の宿主における第一線の防御におけるパターン認識であると考えられます。MBL は、細菌、ウイルス、原生動物、真菌など、多数の病原性微生物の表面にある炭水化物パターンを認識します。MBL が微生物に結合すると、補体系のレクチン経路が活性化されます。
MBLのもう一つの重要な機能は、この分子が老化細胞[16]やアポトーシス細胞に結合し、食細胞による細胞残骸だけでなく、アポトーシス細胞全体の取り込みを促進することである。[17] [18]
アクティベーション
補体系は、古典的経路、代替経路、レクチン経路の3 つの経路を通じて活性化されます。最近発見されたレクチン経路が活性化される方法の 1 つは、マンノース結合レクチンタンパク質を介したものです。MBL は、多くの病原体の表面にある炭水化物 (具体的には、D-マンノースおよび L-フコース残基) に結合します。
たとえば、MBL は以下に結合することが示されています。
- カンジダ・アルビカンスなどの酵母[19] [20]
- HIV [21]やインフルエンザAなどのウイルス
- サルモネラ菌 や連鎖球菌を含む多くの細菌
- リーシュマニアのような寄生虫
- SARS-CoV-2 [22] [23]
複合体
血液中の MBL は、MASP (MBL 関連セリンプロテアーゼ) と呼ばれるセリンプロテアーゼと複合体を形成します (結合します)。MASP には、プロテアーゼドメインを持つ MASP-1、MASP-2、MASP-3 の 3 つがあります。また、プロテアーゼドメインを持たず、MASP の調節分子であると考えられている sMAP (MAp19 とも呼ばれる) と MAp44 もあります。MASP は、 MBL と機能的および構造的に類似しているフィコリンとも複合体を形成します。ただし、フィコリンは MBL とは異なり、フィブリノーゲン様ドメインを介して標的を認識します。
MBL が標的（細菌表面のマンノースなど）に結合すると、補体系を活性化するために、MASP タンパク質は血液タンパク質C4 をC4a と C4b に切断する働きをします。その後、C4b 断片は細菌の表面に結合し、C3 変換酵素の形成を開始します。
C3-コンバターゼによって触媒されるその後の補体カスケードにより、膜攻撃複合体が生成され、アポトーシス細胞および壊死細胞における病原体および変性自己の溶解が引き起こされます。
MBL/MASP-1 複合体には、トロンビンのような活性もあります (トロンビンはフィブリンを凝固させて血栓を形成します)。遺伝的に MBL または MASP-1/3 を欠いているマウス (MASP-2/sMAP は欠いていない) は、実験的損傷モデルで出血時間が長くなりますが、身体に損傷がない場合、マウスは正常であるように見えます。
臨床的意義
これは感染に対する反応として肝臓で生成され、急性期タンパク質と呼ばれる他の多くの因子の一部である。[24]他の臓器での発現と機能も示唆されている。[25] エクソン1の3つの構造多型は、髄膜炎菌性疾患を含むさまざまな一般的な感染症に対する感受性を引き起こすことが報告されている。[26] [27]しかし、髄膜炎菌性疾患に関してこれらの変異が有害な影響を及ぼさないことを示唆する証拠が提示されている。[28] MBL欠損はヒトで非常に一般的であり、約10％の個人がこの欠損を有する。[29]
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のマンナン結合+レクチン
参考文献
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