要因D

補体因子D（アディプシン）
ホモサピエンスの因子D [1] [2]
識別子
シンボル	CFD
代替記号	DF、PFD
NCBI遺伝子	1675
HGNC	2771
オミム	134350
参照シーケンス	NM_001928
ユニプロット	P00746
その他のデータ
軌跡	第19章 13.3節
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因子D（EC 3.4.21.46、C3プロアクチベーター転換酵素、プロペルジン因子Dエステラーゼ、因子D（補体）、補体因子D、CFD、アディプシン）は、ヒトではCFD遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[3]因子Dは}補体系の代替補体経路に関与し、因子Bを切断します。

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、脂肪細胞から血流に分泌されるセリンプロテアーゼのトリプシンファミリーのメンバーです。コードされるタンパク質は、感染性病原体の体液抑制の役割で最もよく知られている代替補体経路の構成要素です。最後に、コードされるタンパク質は脂肪で高いレベルで発現しており、免疫システム生物学における脂肪組織の役割を示唆しています。^[3]

因子Dはセリンプロテアーゼであり、脂肪細胞におけるトリグリセリドの蓄積のためのグルコース輸送を刺激し、脂肪分解を阻害する。^[4]

肥満患者では因子Dのレベルが低下します^[5]。この低下は活動性の高さや抵抗によるものと考えられますが、正確な原因は完全にはわかっていません。

セリンプロテアーゼのキモトリプシンファミリーのメンバーはすべて、非常によく似た構造を持っています。因子 D を含むすべてのケースで、2 つの逆平行β バレルドメインがあり、各バレルにはすべての酵素で同じ類型の 6 つの β ストランドが含まれています。因子 D とキモトリプシンファミリーの他のセリンプロテアーゼのバックボーン構造の主な違いは、二次構造要素を接続する表面ループにあります。因子 D は、クロトリプシンファミリーに典型的に見られる主要な触媒残基と基質結合残基の異なるコンフォメーションを示します。これらの特徴は、再配置によってコンフォメーションの変化が誘発されない限り、因子 D の触媒活性が禁止されることを示唆しています。^[6]

因子Dは、血液や組織中に活性配列で存在するセリンプロテアーゼですが、自己阻害構造をしています。因子Dの唯一の既知の天然基質は因子Bであり、因子BのArg ²³⁴ -Lys ²³⁵ 切断結合の切断により、因子Bの2つの断片BaとBbが生成されます。因子Bの切断結合の切断が起こる前に、因子BはまずC3bと結合してC3bB複合体を形成する必要があります。^[7] C3bB複合体における因子Bのこの構造変化により、因子Bが因子Dの結合部位に適合できると考えられています。

因子 D の触媒三位一体は、 Asp ¹⁰²、 His ⁵⁷、 Ser ¹⁹⁵で構成されています。因子 D のその他の主要成分は、自己阻害ループ (アミノ酸残基 212 から 218) を安定化する Asp ¹⁸⁹ - Arg ²¹⁸塩橋と、非標準的な構造のHis ^{57側鎖です。 [8] [9]}阻害された形では、自己阻害ループが因子Bから因子Dへのアクセスを妨げます。因子Dの自己阻害構造にC3bB複合体が近づくと、C3bBは因子Dの塩橋を置き換え、因子BのArg ²³⁴と因子DのAsp ^{189の間に新しい塩橋を形成します。 [10] [11]}因子Dの塩橋の置き換えにより、自己阻害ループの再配置と活性部位のヒスチジン側鎖の回転が起こり、因子Dの標準形が形成されます。次に因子Bの切断可能な結合が切断され、フラグメントBaが放出され、代替経路C3コンバーターゼであるC3bBbが形成されます。^[12]

因子Dは肝臓と脂肪細胞で合成され、脂肪細胞が主な供給源です。分泌された因子DのプロフォームはMASP-3によって切断され、体内を循環する活性配列を形成します。^[15]因子Dは極めて高い基質特異性を維持しているため、体内に天然の阻害剤は知られていません。^[16]しかし、因子Dのほとんどは自己阻害型のままであり、基質が触媒部位に近づくのを制限します。因子Dの分子量は23.5 kDで、健康なヒトの血液中には1.8 mg/Lの濃度で存在します。因子Dの合成速度は約1.33 mg/kg/日で、因子Dのほとんどは再吸収後に近位尿細管で異化されて腎臓から排出されます。最終的な効果は、1時間あたり60%という高い部分代謝率です。^[17]腎機能が正常な患者では、尿中に因子Dは検出されなかった。しかし、腎疾患患者では因子Dが高値で検出された。代替経路は因子Dのレベルが低くても機能することができ、因子Dのレベルの欠乏はまれである。^{[18] [19]}

19番染色体上のD因子遺伝子のセリンコドン（未処理メチオニン型のD因子のSer ^{42 ）が終止コドン（TAG）に置き換わる点突然変異が、D因子欠乏症の原因として文書化されている。 [20]} D因子の欠乏は、細菌感染症、特にナイセリア感染症に対する感受性の増加を引き起こす可能性がある。D因子欠乏症の遺伝形式は常染色体劣性であり、1つの対立遺伝子のみに変異がある人は、再発性感染症に対する感受性が同じではない可能性がある。再発性感染症の患者では、精製D因子の導入により症状が完全に改善した。^[21]

補体活性化が過剰となる疾患には発作性夜間血色素尿症（PNH）などがあり、D因子阻害剤はPNHの治療に有用である可能性がある。D因子の小分子阻害剤はPNHの治療薬として開発中であり、小分子阻害剤の1つであるACH-4471は、エクリズマブと併用した場合のD因子阻害の第2相臨床試験で有望性が示されている。D因子阻害剤で治療する患者は、D因子欠乏症患者と同様に、感染症の再発を防ぐために感染症に対する免疫を獲得する必要がある。^{[22] [23]}

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の補体 + 因子 + D

この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。