シッダールタ・ムケルジー

ムケルジーは、血液学と腫瘍学の訓練を受けた医師であり、その研究は正常な幹細胞とがん細胞との関連性に焦点を当てています。彼の研究結果を通して、がん治療における細胞の役割が明らかになりました。^{[ 22 ]}彼は、特に造血幹細胞の微小環境（「ニッチ」）を調査してきました。造血幹細胞は、骨髄の非常に特殊な微小環境に存在します。骨を形成する細胞である骨芽細胞は、この環境の主要な構成要素の1つです。これらの細胞は、分裂、休眠状態、または幹細胞特性の維持のシグナルを提供することによって、血液細胞の形成と発達のプロセスを制御します。^{[ 23 ]}これらの細胞の発達の歪みは、骨髄異形成症候群や白血病などの重篤な血液がんを引き起こします。^{[ 24 ]}ムケルジーの研究は、国立衛生研究所や民間の財団からの多くの助成金によって認められています。^{[ 10 ] [ 25 ] [ 26 ]}

ムケルジーとその同僚は、微小環境、すなわちニッチを変化させ、それによって正常な幹細胞や癌細胞の挙動を変化させることができるいくつかの遺伝子と化学物質を特定しました。^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}そのような化学物質のうち、プロテアソーム阻害剤^{[ 27 ]}とアクチビン阻害剤^{[ 33 ]}の2つは臨床試験中です。^{[ 34 ] [ 35 ]}ムケルジーの研究室はまた、骨髄異形成症候群と急性骨髄性白血病の新規遺伝子変異を特定し、これらの疾患の治療法を見つける上で主導的な役割を果たしてきました。^{[ 36 ] [ 37 ]}

ムケルジーのチームは、骨格幹細胞/前駆細胞（骨軟骨網状細胞またはOCR細胞とも呼ばれる）の定義と特徴付けでも知られています。2015年に、彼らは骨からこれらの前駆細胞を前向きに同定し、系統追跡を使用して、これらの細胞が骨、軟骨、および網状細胞（そのため「OCR」細胞という用語が付けられています）を生み出すことができることを示しました。彼らは、これらの細胞が脊椎動物の成体骨格の一部を形成し、骨格を維持および修復することを明らかにしました。^{[ 38 ]}

OCR細胞は、脊椎動物で新たに定義された前駆細胞の一つです。^{[ 39 ]}この研究は大きな関心を集め、生物学の理解や骨粗鬆症や変形性関節症などの疾患の理解における大きなブレークスルーとして学術誌で紹介されました。^{[ 40 ] [ 41 ]}ムケルジーのチームは、OCR細胞を動物に移植すると、骨折後に軟骨や骨を再生できることを示しました。^{[ 38 ]}アデレード大学と南オーストラリア健康医学研究所のダニエル・L・ワースリーのチームと共に、変形性関節症と癌に関するトランスレーショナル細胞ベース研究に取り組んでいます。^{[ 38 ] [ 42 ]}

ムケルジーの研究室は、がんの遺伝学と代謝環境を含む微小環境との相互作用についても研究している。がんにおける代謝が根本的に変化していることはよく知られているが、^{[ 43 ]}ムケルジーの研究チームは、がん治療における高脂肪、適量のタンパク質、低炭水化物の食事（ケトジェニックダイエット）の役割を発見した。彼らは、ケトジェニックダイエットが体内のインスリン産生を抑制し、その結果、がんにおいて変異し過剰に活性化していることが多い遺伝子であるPIK3CAの薬理学的阻害が強化されることを示した。 ^{[ 44 ]}

ムケルジーの研究室は、 PureTech Health plcの協力を得て、 2016 年以来 Vor BioPharma という合弁事業でキメラ抗原受容体改変 T 細胞(CAR-T) 療法を研究している。^{[ 45 ]}彼らは CAR-T 療法と遺伝子改変造血幹細胞を組み合わせて、悪性造血系統を特異的に標的とし、移植された幹細胞は系統を補充するが抗原的に隠蔽されたままとなる。この技術は、B 細胞悪性腫瘍に加えて、他の系統特異的な癌も標的にできるように開発された。^{[ 46 ]}これは、急性骨髄性白血病の管理に対する重要な新しいアプローチを提供する。^{[ 47 ]}

ムカジーは2016年に『ニューヨーカー』誌 に掲載された記事「同じようで違う」の中で、最も重要な遺伝子機能はエピジェネティック因子（ヒストン修飾やDNAメチル化など）に起因すると述べている。彼は自身の母親と双子の妹を例に挙げ、次のように説明している。

怪我、感染症、恋心、あの夜想曲の忘れられないトリルといった偶然の出来事が、片方の双子には影響を与えるが、もう片方には影響を与えない。これらの出来事に応じて遺伝子がオンオフされ、エピジェネティックマークが徐々に遺伝子の上に重ねられ、ゲノムに独自の傷跡、たこ、そばかすを刻み込む。^{[ 63 ]}

ムカジー氏はまた、エピジェネティクスの理解は「進化に関する我々の理解を含め、生物学の根本的な原理を覆すだろう」と主張した。

概念的に、古典的なダーウィン進化論の重要な要素は、遺伝子が生物の経験を永続的に遺伝する形で保持しないという点である。19世紀初頭のジャン＝バティスト・ラマルクは、アンテロープが木に届くために首を伸ばすと、その努力が何らかの形で子孫に受け継がれ、その子孫がキリンに進化すると考えていた。ダーウィンはこのモデルを否定した。キリンは遺伝的変異と自然選択によって生じたとダーウィンは提唱した。つまり、祖先の樹上性動物に首の長い個体が現れ、おそらく飢饉の時期にこの突然変異体が生き残り、自然選択を受けるというものだ。しかし、エピジェネティック情報が精子と卵子を介して伝達されるのであれば、生物は子孫の遺伝的特徴に直接つながる経路を持っているように見える。このようなシステムは進化のワームホール、つまり突然変異と自然選択の暗いサイクルを抜ける近道として機能するだろう…ラマルクは新しいダーウィンとして再評価されつつある。^{[ 63 ]}

この記事は、彼の著書『遺伝子：親密な歴史』 ^{[ 64 ]}の「アイデンティティの第一派生」という章からの抜粋で、ガーディアン紙の書評が書いたように、遺伝学者から「激しい批判の嵐」を引き起こした。 ^{[ 65 ]}シェフィールド大学のデイビッド・ホーンビーが述べたように、「（科学界の）大混乱が巻き起こった！ラマルクの眠れる巨人が新たな聴衆を得ようとしているように思えた人もいた。」^{[ 66 ]}ムカジーは、この反応を予見し、「これらの空想は懐疑を招きかねない」と指摘した。^{[ 63 ]}

この記事は、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのマーク・プタシュネやアルバート・アインシュタイン医科大学のジョン・グリーリーなどの遺伝学者から、ヒストン修飾とDNAメチル化を過度に強調しているとして批判された。彼らは、これら2つのプロセスは遺伝子全体の機能にわずかな影響しか与えないとコメントした。フレッド・ハッチンソンがん研究センターのスティーブン・ヘニコフは、「ムケルジーは転写因子がエピジェネティック情報の階層構造の頂点を占めていることを理解していないようだ」と述べ、「ヒストン修飾はせいぜい機械の歯車として機能するにすぎない」と語った。^{[ 67 ]}転写因子の省略は「全体的な」間違いと見なされ、^{[ 68 ]}コロンビア大学医療センターのリチャード・マンは、「ヒストン修飾以外の何かが作用しているというヒントは、タルムードのような読み方でしか見つけられない」と述べた。^{[ 67 ]}

ヒストン修飾とDNAメチル化は、エピジェネティック機能、老化、および特定の疾患の主要な要因であり、^{[ 69 ]}転写因子に影響を与える能力があることが現在では一般的に考えられている。^{[ 70 ]}しかし、それらは発生にはほとんど寄与しない。^{[ 71 ] [ 72 ]}これに対し、ムケルジーは転写因子の省略は「自分の間違いだった」と認めた。^{[ 67 ]}しかし、ニューヨーカー誌は「転写因子の根本的な重要性を否定するものではない」と記事を擁護した。^{[ 68 ]}

シカゴ大学のジェリー・コインは、「このような進化的な変容の証拠が何らかの証拠であれ現れるまでは、人々はこのような『ラマルク的』進化について騒ぎ立てるのをやめるべきだ」と述べた。 ^{[ 73 ]}英国の科学ライターで『ネイチャー』誌の編集者であるフィリップ・ボールも、ムケルジーが確かに「いくつかの点で間違っている」ことに同意した。彼は『プロスペクト』誌に寄稿し、「（一部のエピジェネティックな変化が遺伝する可能性があるという）そのような主張は議論の的となっているが、たとえそれが真実だと証明されたとしても、その効果が何世代にもわたって持続したり、人類の進化に長期的な影響を与えたりする可能性は非常に低いと思われる」と述べた。^{[ 73 ]}ベングリオン大学のウーテ・ダイヒマンによれば、エピジェネティックな遺伝による変異の証拠があったとしても、それらは獲得されたものでも適応的なものでもないため、ラマルク的とはみなされないという。^{[ 74 ]}

ムカジーは、エピジェネティックなプロセスがラマルク主義を確立したとは言っていません。彼の記事では、「エピジェ​​ネティックな痕跡は、世代を超えて受け継がれることはほとんどない」と指摘しています。^{[ 63 ]} NPRのインタビューで彼は、「ラマルク的遺伝は、ごくまれにしか真実ではなく、ほとんど真実ではないと言えるでしょう」と述べています。^{[ 75 ]}

ムカジーは知能の尺度としてのIQテストも批判し、一般知能よりも多重知能理論（ハワード・ガードナーが提唱）を支持している。彼は、一般知能を判定するためのIQテストの結果は現実世界の知能を表していないと主張している。エジンバラ大学の心理学者スチュアート・リッチーは、スペクテイター誌でこの本をレビューし、ガードナーの理論は「論破された」ものであり、「一般知能は心理学全体で最も再現性の高い現象である」と述べている。^{[ 76 ]}

• 万病の帝王：癌の伝記（2010年）（ ISBN 978-0-00-725092-9). ^{[ a ]}
• 医学の法則：不確かな科学からのフィールドノート（2015）（ISBN 978-1-4711-4185-0). ^{[ b ]}
• 遺伝子：親密な歴史（2016）（ ISBN 978-1476733500). ^{[ c ]}
• 細胞の歌：医学と新しい人間についての探求（2022年）（ ISBN 9781982117351). ^{[ d ]}

• ムケルジー、シッダールタ（2021年3月1日）「COVIDの難問：なぜパンデミックは国によって致命的な差があるように見えるのか？」。『コロナウイルス・クロニクルズ』。『ニューヨーカー』97（2）：18-24。^{[ e ]}
• シッダールタ・ムケルジー、「早期警告：新技術はより多くの癌をより早く発見することを約束する。しかし、そのようなスクリーニングには隠れた危険が潜んでいる可能性がある」、ニューヨーカー、2025年6月23日、36～43ページ。「2021年、米国は癌スクリーニングに400億ドル以上を費やした。平均して、1年間のスクリーニングで900万件の陽性結果が出たが、そのうち880万件は偽陽性である。何百万人もの人々がフォローアップのスキャン、生検、そして不安に耐え、わずか20万件強の真の陽性が発見されるが、そのうち切除などの局所治療で治癒できるのはさらに少ない割合である。[38ページ] 無細胞DNAを用いた初期の研究は、血液検査がいつか癌の発生場所だけでなく、それが健康を脅かす可能性があるかどうかも教えてくれるようになるかもしれないことを示唆している。今のところ、希望は依然として確実性を上回っており、完璧なスクリーニングという聖杯は依然として手の届かないところにある。」(43ページ)

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参考文献注記