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紡錘体毒は紡錘体毒素とも呼ばれ、染色体のセントロメア領域をつなぐタンパク質の糸（紡錘体と呼ばれる）に作用して細胞分裂を阻害する毒である。紡錘体毒は、紡錘体形成チェックポイント（SAC）で細胞分裂の有糸分裂期を中断することで、新しい細胞の生成を効果的に停止させる。しかし、数も種類も非常に多い紡錘体毒は、腫瘍（新生物）の形成を終わらせるのにまだ100％効果的ではない。[1] 100％効果的ではないものの、これらのタイプの化学療法で実質的な治療効果が見出されている。有糸分裂紡錘体は微小管（重合チューブリン）で構成されており、これが調節タンパク質とともに、複製された染色体を適切に分離する活動において互いに助け合う。有糸分裂紡錘体に作用する特定の化合物は、固形腫瘍や血液悪性腫瘍 に対して非常に有効であることが証明されている。
2つの特定の抗有糸分裂剤ファミリー、ビンカアルカロイドとタキサンは、微小管の動態を撹拌することで細胞分裂を中断します。ビンカアルカロイドは、チューブリンの微小管への重合を阻害することで作用し、細胞周期内でのG2/M停止、そして最終的には細胞死をもたらします。対照的に、タキサンは、脱重合に対して微小管を安定化することで有糸分裂細胞周期を停止させます。新しい化学療法の標的となり得る他の多くの紡錘体タンパク質が存在するにもかかわらず、チューブリン結合剤だけが臨床で使用されているタイプです。モータータンパク質キネシンに作用する薬剤が臨床試験に入り始めています。[2]別のタイプであるパクリタキセルは、既存の微小管内でチューブリンに結合することで作用します。次に、ポリマーを安定化します。
スピンドルアセンブリチェックポイント (SAC)
通常、細胞は遺伝物質を複製し、2 つの同等の娘細胞を生成します。この厳密に監視された分配システムを改ざんすると、各細胞内に不規則な染色体内容が生成される可能性があります。これは一般に異数性と呼ばれます。細胞は、非常に正確に有糸分裂を実行するためにさまざまなチェックポイントを開発しました。初期の研究では、細胞に挿入された紡錘体毒により、有糸分裂を終了する細胞の数が大幅に減少し、有糸分裂を開始する細胞の数が劇的に増加するという結論が出されました。SAC は、有糸分裂停止への重要なシグナル伝達経路であることがわかりました。染色体の正確な分割は、SAC の主な役割です。その起源は、染色分体上でDNAと微小管を結合させるのに役立つタンパク質である動原体に由来します。結合していない動原体が1 つだけあれば、最終的に細胞周期の進行をブロックする反応を促進することができます。最終的には、各染色体が後期の初期段階で紡錘体に結合します。
有糸分裂
通常の有糸分裂中、SAC は数分間だけ活性化します。この期間中、紡錘体微小管が染色体に付着し、不適切な付着を修正します。また、サイクリン B を分解するために通常サイクリン Bを探し出すE3ユビキチンリガーゼの阻害によっても、サイクリンB レベルは高く維持されます。この特定のリガーゼは、(APC/C)有糸分裂促進複合体またはサイクロソームと呼ばれます。APC/C が阻害されると、サイクリン B レベルは SAC によって高く維持され、最終的にサイクリン依存性キナーゼ(CDK1) を保護します。サイクリン B による (CDK1) の活性化によって有糸分裂が促されます。すべての染色体が適切に付着したことが確認されると、SAC はオフになり、(APC/C) を介してサイクリン B の分解が起こります。対照的に、紡錘体毒は有糸分裂中にキネトコアを阻害し、紡錘体微小管への適切な付着を妨げます。 SACの永続的な活性化は、数時間続く有糸分裂停止を伴います。これらの細胞は、有糸分裂に通常ではない別の経路で有糸分裂を終了するか、アポトーシスを起こします。[3]
例
いくつかの紡錘体毒:
参照
参考文献
- ^ Wood KW、Cornwell WD、Jackson JR。（2001）腫瘍学の標的としての有糸分裂紡錘体の過去と未来。Current Opinion in Pharmacology。1：370–377。[PubMed]
- ^ Noelle S. Williams、Anthony WG Burgett、Ashley S. Atkins、Xiaodong Wang、Patrick G. Harran、Steven L. McKnight。米国科学アカデミー紀要、2007年2月13日、104(7):2074–2079。
- ^ マトソン、ダニエル・R. およびスタッケンバーグ、P. トッド (2011)。紡錘体毒と細胞運命：2つの経路の物語。分子発明 2011年4月、11(2): 141-50。