12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸

12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸

名前
推奨されるIUPAC名 (5 Z ,8 E ,10 E ,12 S )-12-ヒドロキシヘプタデカ-5,8,10-トリエン酸
識別子
CAS番号	54397-84-1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
ケムスパイダー	4446265
ECHA 情報カード	100.161.462
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	6159
パブケム CID	5283141
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ５０９６９５１７
インチ InChI=1S/C17H28O3/c1-2-3-10-13-16(18)14-11-8-6-4-5-7-9-12-15-17(19)20/h5-8、 11,14,16,18H,2-4,9-10,12-13,15H2,1H3,(H,19,20)/b7-5-,8-6+,14-11+/t16-/ m0/s1 キー: KUKJHGXXZWHSBG-WBGSEQOASA-N InChI=1/C17H28O3/c1-2-3-10-13-16(18)14-11-8-6-4-5-7-9-12-15-17(19)20/h5-8、 11,14,16,18H,2-4,9-10,12-13,15H2,1H3,(H,19,20)/b7-5-,8-6+,14-11+/t16-/ m0/s1 キー: KUKJHGXXZWHSBG-WBGSEQOABE
笑顔 CCCCC[C@@H](/C=C/C=C/C/C=C\CCCC(=O)O)O
プロパティ
化学式	Ｃ17Ｈ28Ｏ3​​​​​
モル質量	280.408 グラムモル−1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 インフォボックス参照

12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（12-HHT、12( S )-ヒドロキシヘプタデカ-5Z , 8E , 10E-トリエン酸、または12( S ) -HHTrEとも呼ばれる）は、20炭素の多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸の17炭素代謝物である。12-HHTは、 12位ヒドロキシル残基のS立体異性と3つの二重結合のZ、E、Eシス-トランス異性を示すために、より明確な名称として12-(S)-ヒドロキシ-5Z、8E、10E-ヘプタデカトリエン酸と呼ばれる。12 - HHTは1973年にPaulina Wlodawer  [pl]、Bengt Samuelsson、Mats Hambergによって発見され、構造が定義された。これは、羊の精嚢腺から分離されたミクロソームと、無傷のヒト血小板によって生成されるアラキドン酸代謝産物として特定されました。^{[1] [2]} 12-HHTは長年、プロスタグランジン合成の生物学的に不活性な副産物に過ぎないと考えられていました。しかし、最近の研究では、潜在的に重要な活性があることが示されています。

シクロオキシゲナーゼ-1およびシクロオキシゲナーゼ-2 は、アラキドン酸を 15-ヒドロペルオキシ、炭素数 20 のプロスタグランジン(PG) 中間体PGG ₂に代謝し、さらに 15-ヒドロキシ、炭素数 20 の中間体プロスタグランジン H ₂ (PGH ₂ ) に代謝します。 トロンボキサン合成酵素は、さらに PGH _{2 を}炭素数 20 の生成物であるトロンボキサン A ₂、炭素数 17 の生成物である 12-HHT、および炭素数 3 の生成物であるマロニルジアルデヒドに代謝します。 血小板はシクロオキシゲナーゼおよびトロンボキサン合成酵素を発現し、トロンビンなどの血小板凝集剤に反応してPGG ₂、 PGH ₂、および TXA _{2 を}生成します。これらの代謝物は、フィードバックして元の細胞の凝集をさらに促進するオートクリンとして、また、近くの血小板を反応に動員するパラクリンとして作用し、さらに血管の収縮などの他の近くの組織にも作用する。^{[3]これらの効果が組み合わさって血液凝固が誘発され、失血が抑制される。12-HHT はこれらの凝固促進反応で特に多く生成される産物であり、生理的に刺激されたヒト}血小板 によって生成されるアラキドン酸代謝物の総量の約 3 分の 1 を占める。^[4] 血液凝固中に 12-HHT が大量に生成され、幅広い細胞タイプや組織にシクロオキシゲナーゼと、それほどではないがトロンボキサン合成酵素が存在し、他の経路でも生成されることから、12-HHT には、凝固、およびおそらく他の反応に関連する 1 つ以上の重要な生理活性があることが示唆される。

様々なシトクロムP450酵素（例：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2E1、CYP2S1、およびCYP3A4）はPGG ₂およびPGH ₂を12-HHTおよびMDAに代謝する。^{[5] [6] [7]} 後者の研究は組み換えシトクロム酵素または破壊された細胞のサブフラクションを使用して行われたが、血液循環白血球の一種であるヒト単球は、インターフェロンγまたはリポ多糖（すなわちエンドトキシン）によってマクロファージ表現型に分化するよう強制されると、CYP2S1の発現を増加させる。これらの変化に関連して、分化したマクロファージはCYP2S1依存性のメカニズムによってアラキドン酸を12-HHTに代謝した。^[8] そのため、将来の研究では、シトクロムが生体内での12-HHTとMDAの産生に関与していることが明らかになるかもしれない。

PGH _{2は、特に}第一鉄（FeII）、第二鉄（FeIII）、またはヘミンの存在下では、非酵素的に12-HHTと12-HHTの8-シス異性体の混合物、すなわち12-（S）-ヒドロキシ-5Z 、 8Z 、 10E-ヘプタデカトリエン酸に転位する。^{[1] [6] [2] [9]} この非酵素的経路は、細胞がTXA2を超えて12-HHTを生成できること、また活性シクロオキシゲナーゼおよび/またはトロンボキサン合成酵素が存在しないという発見を説明できるかもしれない。^[10]

12-HHTは、ヒトや他の脊椎動物の様々な細胞において、15-ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素（NAD+）によってさらに代謝され、12-オキソ（12-ケトとも呼ばれる）誘導体である12-オキソ-5 Z ,8 E ,10 E -ヘプタデカトリエン酸（12-オキソ-HHTまたは12-ケト-HHT）になります。^{[11] [12] [13] [14]} 豚の腎臓組織でも12-HHTは12-ケト-5 Z ,8 E -ヘプタデカジエン酸（12-オキソ-5 Z ,8 E -ヘプタデカジエン酸）と12-ヒドロキシ-ヘプタデカジエン酸に変換されました。^[11]

酸性条件（pH約1.1～1.5）では、12-HHTは時間と温度に依存して5-シス異性体である12-ヒドロキシ-5 E ,8 E ,10 E -ヘプタデカトリエン酸に転位する。^[15]

1973年に初めてその検出が発表されてから14年後、12-HHTはウシ胎児大動脈およびヒト臍帯静脈内皮細胞を刺激してアラキドン酸をプロスタグランジンI ₂（PGI ₂またはプロスタサイクリン）に代謝させることが報告された。プロスタグランジンI 2は強力な血小板活性化阻害剤であり、血管拡張刺激剤である（プロスタサイクリン合成酵素を参照）。しかし、12-HHTはヒト血小板におけるアラキドン酸代謝を変化させなかった。^{[4]その後まもなく、12-HHTはヒト}単球由来因子のヒト単球に対する 走化性阻害効果を阻害することが報告された。^[16] 12-HHTの直接代謝物である12-オキソ-HTは、ヒト好中球の走化性を刺激し[ ^{11 ]、血小板を刺激して}環状アデノシン一リン酸（cAMP）のレベルを上昇させることで、さまざまな薬剤に対する血小板凝集反応を阻害することが報告されている。cAMPは、広く血小板の活性化を阻害する細胞内シグナルである。^[11] これらの研究はほとんど見過ごされており、たとえば1998年と2007年の出版物では、12-HHTは不活性であるか、有意な生物学的活性がないとみなされていた。^{[17] [9]} それにもかかわらず、この初期の研究は、12-HHTが単球および好中球ベースの炎症反応の一因となる可能性があること、および12-オキソ-HTがTXA ₂によって引き起こされるまたは促進される血小板凝集反応に対する拮抗因子として機能する可能性があることを示唆した。後者の作用に関連して、その後の研究では、この阻害効果は12-オキソ-HTがトロンボキサン受容体の部分的拮抗薬として作用する能力によるものであることが示されました。12-オキソ-HTはTXA 2の_{受容体への結合を阻害し、それによって血小板およびおそらく他の組織のTXA 2}に対する反応、ならびにその活性のためにTXA ₂産生の刺激に依存する薬剤に対する反応を阻害します。^{[18]したがって、12-HHTはPGI} ₂産生 と同時に形成され、かつPGI 2産生を刺激することによってTXA ₂媒介血小板活性化反応を阻害し、一方12-オキソ-HTはTXA _{2受容体結合を阻害してTXA 2}誘発性血栓症および血液凝固だけでなく、おそらく血管けいれんおよびTXA ₂の他の作用も軽減します。この見方では、トロンボキサン合成酵素は、広範囲に活性なアラキドン酸代謝物TXA _{2と、間接的にPGI 2}を刺激する他の2つのアラキドン酸代謝物12-HHTと12-オキソ-HTの生成につながる。それぞれ、TXA 2 の産生を抑制するか、受容体拮抗薬として直接作用して TXA _{2の作用を緩和します。この戦略は、TXA 2}の有害な血栓形成および血管痙攣活性を制限するために不可欠である可能性があります。

ロイコトリエン B ₄ (LTB _{4 ) は、} 5-リポキシゲナーゼ酵素経路によって生成されるアラキドン酸代謝物です。高親和性 (解離定数[Kd] 0.5～1.5 nM) のロイコトリエン B ₄受容体 1 (BLT1 受容体) と低親和性 BLT2 受容体 (Kd=23 nM) の両方を介して細胞を活性化します。どちらの受容体もG タンパク質共役受容体であり、リガンドと結合すると、ヘテロ三量体 G タンパク質からG _q α サブユニットと百日咳毒素感受性G _i α サブユニットを放出して細胞を活性化します。^{[19] [20]} BLT1受容体は高度なリガンド結合特異性を有し、アラキドン酸の一連のヒドロキシル化エイコサノイド代謝物のうち、LTB ₄、20-ヒドロキシ-LTB ₄、および12-エピ-LTB _{4のみに結合します。この同じシリーズの中で、BLT2受容体は、LTB 4} 、 20-ヒドロキシ-LTB ₄、および12-エピ-LTB ₄だけでなく、12( R )-HETEと12( S )-HETE（すなわち、12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸の2つの立体異性体）および15( S )-HpETEと15( S )-HETE（すなわち、 15-ヒドロキシイコサテトラエン酸の2つの立体異性体）にも結合するという点で、特異性がはるかに低いです。^[21] BLT2受容体のLTB4、12(S)-HETE、12(S)-HpETE、12(R)-HETE、15(S)-HETE、および20-ヒドロキシ-LTB4に対する相対親和性は、_それぞれ約100、10、10、3、3、および1です。これらの結合親和性はすべて低いと考えられており、したがって、いくつかの未知のリガンドがBLT2に高い親和性で結合する可能性があることを示しています。2009年に、12-HHTはLTB4よりも約10倍高い親和性でBLT2受容体に結合することがわかりました_{。12 -} HHTはBLT1受容体には結合しませんでした。^[17] このように、BLT1受容体は5( S ),12( R )-ジヒドロキシ-6Z , 8E , 10E , 14Z-エイコサテトラエン酸（すなわちLTB4 _{）に結合するが、 LTB4}の12( S )または6Z異性体には結合しないという優れた特異性を示すが、BLT2受容体は無差別な検出パターンを示す。^[22] フォルミルペプチド受容体2は、関連性が高く、よく研究されている無差別受容体の例です。当初は好中球トリペプチド走化性因子N-フォルミル-メト-ロイ-フェに対する2番目の低親和性受容体であると考えられていましたが、その後の研究で、アラキドン酸代謝物リポキシンA4に対する高親和性受容体であるだけでなく、_さまざまなペプチド、タンパク質、その他の物質に結合して活性化されることが示されました。^[23] BLT2は最終的に、同様に幅広い物質に対する結合特異性を持つことが判明する可能性があります。

ヒト組織によるLTB ₄の産生とBLT1の発現は、好中球、好酸球、肥満細胞、および様々なタイプの リンパ球などの骨髄由来細胞に大きく限定されており^{[20] [22] 、したがって、これらの}細胞タイプによって媒介される多くのヒトの防御反応および病理学的（潰瘍性大腸炎、関節炎、喘息など）炎症反応に主に寄与していると考えられています。LTB _4の産生またはBLT1への結合を阻害する薬剤は、後者の疾患に対して使用または開発中です。^{[24] [25] [26]} 対照的に、ヒト組織による12-HHTの産生およびBLT2受容体の発現は、LTB ₄ /BLT2受容体軸のものよりもはるかに幅広く、より強力です。^{[27] [20] [22]} 最近の研究では、12-HHT/BLT2受容体軸のヒトの生理学および病理学における役割は、LTB4/BLT1軸の役割とは大きく異なる可能性があることが示唆されて_いる。

12-HHTは、BLT2受容体を自然に発現するマウス骨髄肥満細胞、およびトランスフェクションによってこれらの受容体を発現するように作られたチャイニーズハムスター卵巣細胞において走化性反応を刺激する。 ^{[17]これらの知見は、12-HHT/BLT2受容体経路が}_LTB4 /BLT1経路 の炎症誘発性（すなわち走化性）作用をサポートする可能性があることを示唆している。

一方、不死化ヒト皮膚細胞株HaCaTはBLT2受容体を発現し、紫外線B（UVB）に反応して毒性の活性酸素種を生成し、その結果、 BLT2受容体依存性反応でアポトーシス経路が活性化され、HaCaT細胞が死滅する。BLT2受容体拮抗薬LY255283でマウス皮膚を局所的に治療すると、UVB照射誘発性アポトーシスが防御され、BLT2過剰発現トランスジェニックマウスはUVB照射に反応して有意に広範な皮膚アポトーシスを示した。^[28] さらに、12-HHTは、UVB照射に反応してHaCaT細胞が皮膚炎症に関連する炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-6 （IL-6）を合成するのを阻害する。 ^[29] これらの結果は、12-HHT/BLT2軸が損傷細胞の秩序だった死を促進し、IL-6産生を阻害することで炎症を抑制する働きがあることを示唆している。炎症誘発性の LTB ₄ /BLT1 と 12-HHT/BLT2 軸の抗炎症作用の拮抗は、別の状況でも起こる。卵白誘発性アレルギー性気道疾患のマウスモデルでは、気管内卵白投与後に、12-HHT とその随伴シクロオキシゲナーゼ代謝物であるプロスタグランジン E ₂およびプロスタグランジン D _{2 は}気管支肺胞洗浄液濃度の統計的に有意な上昇を示したが、他の 12 種のリポキシゲナーゼまたはシクロオキシゲナーゼ代謝物は上昇が見られなかった。この投与後、モニタリングした BLT2 受容体活性化リガンド (LTB ₄、12 -HETEの 12( S ) 立体異性体、および 15( S )-HETE) のうち、12-HHT のみが BLT2 受容体を活性化できる濃度に達した。また、BLT2ノックアウトマウスは、オボアルブミンチャレンジに対する応答が大幅に強化されました。最後に、喘息患者のアレルギー制御CD4 + T細胞では、健康な対照群と比較して、BLT2受容体の発現が著しく低下していました。 ^[30]マウスとヒトのアレルギー性気道疾患に寄与するとされるLTB ₄とそのBLT1受容体 とは異なり、 ^[31] 12-HHTとそのBLT2受容体はマウスでこの疾患を抑制するようであり、ヒトでも抑制する可能性があります。^{[30] [32]}ヒトの炎症性疾患やアレルギー疾患における12-HHT/BLT2軸の役割を調べるためのさらなる研究が必要ですが、現在の研究では、BLT2を介して作用する12-HHTは、炎症反応を促進または制限し、アレルギー反応を促進する可能性があることが示されています。

高用量アスピリン治療（シクロオキシゲナーゼ-1および-2を阻害して12-HHTの生成を阻止する）、トロンボキサン合成酵素ノックアウト、およびBLT2受容体ノックアウト（TXA ₂受容体ノックアウトではない）は、マウスのケラチノサイトに基づく再上皮化を阻害し、それによって実験的に誘発された創傷の閉鎖を阻害する。合成BLT2受容体アゴニストは、このマウスモデルだけでなく、レプチン受容体欠損による肥満、糖尿病、および脂質異常症のdb/dbマウスモデルでも創傷閉鎖を促進する。前者のマウスモデルの創傷には12-HHTが蓄積した。in vitroスクラッチテストアッセイを使用した関連研究では、12-HHTが、腫瘍壊死因子αおよびメタロプロテアーゼの生成を伴うBLT2受容体依存性メカニズムによって、ヒトおよびマウスのケラチノサイト遊走を刺激することが示された。^[33] これらの結果は、12-HHT/BLT2受容体軸がマウス、そしておそらくヒトの創傷治癒に重要な貢献をしていることを示しています。この軸は、ケラチノサイトの動きをリクルートして創傷を閉じることによって機能します。このメカニズムは、マウスの研究に基づくと、ヒトにおけるアスピリンの高用量摂取、および他の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）に伴う創傷治癒の抑制の根底にある可能性があります。^{[34] [22]} 合成BLT2アゴニストは、特に創傷治癒が損なわれている糖尿病患者などの慢性潰瘍性創傷の治癒を早めるのに役立つ可能性があります。^{[33] [35] [22]}

多数の研究で、BLT2 と、直接的または推測的に、12-HHT がさまざまなヒトの癌の生存、成長、および/または拡散に関連していることが示されています。ロイコトリエン B ₄受容体 2とも呼ばれる BLT2 は、以下の癌における転移(腫瘍細胞の悪性行動)の刺激において 12-HHT と密接に関連しています。

• 乳癌
• 前立腺がん
• 膀胱がん
• 濾胞性甲状腺がん
• 腎細胞癌
• 移行上皮癌
• 食道がん
• 膵臓癌
• 大腸がん

• ロイコトリエン_B4
• ロイコトリエンB4_受容体1
• ロイコトリエンB4_受容体2
• 12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸
• 15-ヒドロキシイコサテトラエン酸