ホルミルペプチド受容体1

FPR1
識別子
エイリアス	FPR1、FMLP、FPR、ホルミルペプチド受容体1
外部ID	オミム: 136537; MGI : 107443;ホモロジーン: 20466;ジーンカード：FPR1; OMA :FPR1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 19番染色体（ヒト）[1] バンド 19q13.41 始める 51,745,172 bp [1] 終わり 51,804,110 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 17番染色体（マウス）[2] バンド 17 A3.2|17 10.63 cM 始める 18,096,733 bp [2] 終わり 18,104,202 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 血 単球 歯周繊維 顆粒球 海綿骨 脾臓 骨髄 右肺 左肺の上葉 骨髄細胞 トップの表現 顆粒球 脛骨大腿関節 右肺葉 骨髄間質 血 胚 脾臓 左肺 左肺葉 肝臓 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 RAGE受容体結合 信号変換器の活動 Gタンパク質共役受容体活性 タンパク質結合 N-ホルミルペプチド受容体活性 補体受容体活性 Gタンパク質共役受容体結合 スカベンジャー受容体結合 細胞成分 細胞膜 膜 膜の不可欠な構成要素 細胞膜の不可欠な構成要素 分泌顆粒膜 アズール顆粒膜 フィコリン-1を多く含む顆粒膜 細胞内解剖構造 細胞質 生物学的プロセス ホスホリパーゼC活性化Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 アデニル酸シクラーゼ調節Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 一酸化窒素を介したシグナル伝達 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 シグナル伝達 走化性 補体受容体を介したシグナル伝達経路 炎症反応 細胞質カルシウムイオン濃度の正の調節 好中球脱顆粒 白血球遊走 細胞走化性 サイトカインを介したシグナル伝達経路 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 2357 14293 アンサンブル ENSG00000171051 ENSMUSG00000045551 ユニプロット P21462 P33766 RefSeq (mRNA) NM_002029 NM_001193306 NM_013521 RefSeq (タンパク質) NP_001180235 NP_002020 NP_038549 場所 (UCSC) 19章: 51.75 – 51.8 Mb 17章: 18.1 – 18.1 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
人間の表示/編集 マウスの表示/編集

フォルミルペプチド受容体 1 ( FPR1、FPR1 受容体、fMet-Leu-Phe 受容体 1、FMLP 受容体 1、またはN-フォルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン受容体 1 ) は、ヒトではフォルミルペプチド受容体 1 ( FPR1 ) 遺伝子によってコードされる細胞表面受容体 タンパク質です。この遺伝子は、 N-フォルミルメチオニン含有オリゴペプチド、特にN-フォルミルメチオニンロイシルフェニルアラニン(FMLP)に結合して活性化されるG タンパク質共役受容体細胞表面タンパク質をコードします。 FPR1 は、哺乳類の食細胞 と血液白血球細胞によって顕著に発現しており、侵入微生物や損傷組織によって放出される N-フォルミルメチオニン含有オリゴペプチドに対するこれらの細胞の反応を媒介する働きをします。 FPR1はこれらの細胞を侵入病原体や破壊された組織の部位に誘導し、これらの細胞を刺激して病原体を殺したり組織の破片を除去したりする。そのため、FPR1は宿主防御と損傷制御に機能する自然免疫システムの重要な構成要素である。 ^[5]

ヒトもFPR1の2つのパラログ、FPR2とFPR3を発現しています。マウスは少なくとも7つのFpr受容体とFPR1と相同な遺伝子を発現していますが、これらのFPRのどれもがヒトのFPRとまったく同じ機能を果たすようには見えません。^[6]

FPR1 は以下と結合し、以下によって活性化されます。

1. 細菌およびミトコンドリアの N-ホルミルペプチドを分解し、宿主の自然免疫反応を開始します。
2. FPR2 および FPR3 と相互作用するものとは明確に異なる、さまざまな合成 N-ホルミル化ペプチドおよび非ホルミル化ペプチド。
3. T20/DP178 および T21/DP107 は、 gp41 HIV-1エンベロープ タンパク質から誘導された N-アセチル化ポリペプチドです。ペプチド T20/DP178 は、HIV 標的細胞融合レベルで作用し、臨床的には HIV-1 感染の治療に使用されている、 Enfuvirtideと呼ばれる認可された抗レトロウイルス剤 (ペンタフシド)ですが、この相互作用の生理学的意義は不明です。
4. アネキシンA1（ANXA1、リポコルチン1とも呼ばれる）とそのN末端ペプチド（Ac2–26およびAc9–25）。低濃度では、これらの薬剤は好中球を刺激して細胞質Ca ²⁺レベルを上昇させ、それによってCa ²⁺依存性シグナル伝達経路を活性化します。しかし、MAPK経路を完全に活性化することはなく、好中球をケモカインIL-8に対して脱感作（つまり無反応）状態にします。対照的に、高濃度では、これらの薬剤は好中球を完全に活性化し、強力な炎症誘発刺激剤となります。^[7]

1970 年代に実施された研究では、一連のN-ホルミルメチオニン含有オリゴペプチド（このシリーズの中で最も強力でよく知られているメンバーであるN-ホルミルメチオニン-ロイシル-フェニルアラニン(FMLP または fMet-Leu-Phe) を含む）が、ウサギとヒトの好中球を明らかな受容体依存性メカニズムによって刺激し、古典的な実験室での走化性アッセイで方向性のあるパターンで遊走することがわかりました。これらのオリゴペプチドは細菌またはそのような製品の合成類似体によって生成されるため、N-ホルミルオリゴペプチドは重要な走化性因子であり、その受容体は細菌の侵入から身を守るために炎症反応を開始するためのシグナル伝達要素とシグナル認識要素としてそれぞれ機能する重要な走化性因子受容体であることが示唆されました。さらなる研究で、これらの N-ホルミルオリゴペプチドの受容体 FPR1 がクローン化されました。その後、2つの受容体が発見され、FPR2とFPR3と名付けられました。これは、ホルミルオリゴペプチドに結合したり活性化したりする能力ではなく、遺伝子の予測アミノ酸配列がFPR1のものと類似していることに基づいていました。後者の2つの受容体は、その後、ホルミルオリゴペプチドに対して非常に異なる特異性を持ち、FPR1とは非常に異なる機能を持つことが分かりました。FPR1は、ホルミルペプチドの炎症誘発作用に対する主要な受容体です。^{[5] [8] [9]}

紛らわしいことに、FPR 受容体とその遺伝子には 2 つの命名法があります。最初に使用されているのは FPR、FPR1、FPR2 で、その代替命名法 (これら 3 つの受容体とその遺伝子に直接対応する) は FPR1、FPR2、FPR3 です。後者の命名法は国際基礎・臨床薬理学連合^[7]によって推奨されており、ここでも使用されています。FPR1 の以前に使用されていた他の名前は NFPR と FMLPR です。FPR2 の名前は FPRH1、FPRL1、RFP、LXA4R、ALXR、FPR2/ALX、HM63、FMLPX、FPR2A、ALX/FPR2 (最近では、ALX/FPR2が FPR2 の一般的な名前です) です。FPR3 の名前は FPRH2、FPRL2、FMLPY です。^[7]

初期の研究では、培養されたヒトHL-60前 骨髄球を意図的に顆粒球に分化させて部分的な精製を行い^[10]、一連の実験でFPR1をクローン化した 。^{[11] [12] [13] [14] [15]} FPR1の明らかな相同体であるFprもウサギ好中球からクローン化された。^[16]研究では、FPR1は百日咳毒素感受性のGタンパク質のGαiサブクラスとの連鎖を介して細胞を活性化するGタンパク質共役受容体であり、FPR1は染色体19q.13.3に位置し、この遺伝子は2つのエクソンで構成され、最初のエクソンは66塩基対の5'非翻訳配列をコードし、2番目のエクソンは約354個のアミノ酸を含むタンパク質をコードするイントロンのないオープンリーディングフレームを持っていることが示された。研究ではまた、対立遺伝子の異質性、交互のポリアデニル化部位、およびおそらくFPR1と相同性を持つ他の遺伝子の産物のために、細胞が複数のフォルミルペプチド受容体mRNA転写産物を発現していることが示唆されました。その後の研究では、 FPR1と相同性を持つ2つの他の遺伝子、すなわちFPL2（元々はFPR1、FPRH1、またはFPRL1と呼ばれていました）とFPR3（元々はFPR2、FPRH2、またはFPRL2と呼ばれていました）がクローン化されました。^{[17] [18] [19]} FPR2とFPR3は、それぞれ351と352のアミノ酸で構成され、FPR1と同様に、Gタンパク質共役受容体をコードするイントロンのないオープンリーディングフレームを持っています。FPR1とFPR2は、FPR1と66％と56％のアミノ酸配列同一性を持ち、互いに72％の相同性があります。^[7] 3つの遺伝子はすべて、FPR1、FPR2、FPR3の順序で染色体19q.13.3に局在し、クラスターを形成します。クラスターには、別のGタンパク質共役走化性因子受容体であるC5a受容体（CD88とも呼ばれる）の遺伝子も含まれており、補体成分5a（C5a）と結合して活性化されます。また、2番目のC5aアナフィラトキシン走化性受容体C5a2（C5L2）であるGPR77も含まれています。C5a2は、Gタンパク質共役受容体の構造を持ちますが、Gタンパク質と結合できない、機能が議論されている2番目のC5a受容体です。^[20]これらの点は興味深いものです。なぜなら、C5aは、細菌と血漿成分の相互作用によって生成され、補体カスケードを活性化し、次に補体成分5からC5aを切断するからです。 このように、細菌はオリゴペプチド走化性因子のファミリーを産生し、さらに宿主の補体経路を活性化してC5aを生成する。C5aは、ホルミル化オリゴペプチドと同様に、3つのホルミルペプチド受容体の遺伝子とクラスター化した受容体を介して作用する好中球走化性因子である。^[21]さらに、細菌誘導性補体活性化は、補体成分3からの切断によって補体成分3a（C3a）の形成も引き起こす。C3aは、遺伝子が染色体12p13に位置するGタンパク質結合走化性因子受容体であるC3a受容体を介して作用する好中球走化性因子である。C3aはC5L2を介しても作用する。^{[20] [22]}

マウスのホルミルペプチド受容体遺伝子は、染色体 17A3.2 に次の順序で局在します: Fpr1、Fpr-rs2 (またはfpr2 )、Fpr-rs1 (またはLxa4R )、Fpr-rs4、Fpr-rs7、Fpr-rs6、およびFpr-rs3。擬似遺伝子 ψFpr-rs2およびψFpr-rs3 (またはψFpr-rs5 ) は、それぞれFpr-rs2およびFpr-rs1の直後に位置します。活性マウス FPR 受容体はすべて、互いに 50% 以上のアミノ酸配列同一性を持ち、3 つのヒト FPR 受容体とも同一性を持ちます。^[6] 研究により、次のことが明らかになっています。a) マウス Fpr1 はヒト FPR1 の相同遺伝子であり、多くの細菌由来およびミトコンドリア由来のフォルミルペプチドに反応しますが、FMLP には最小限しか反応せず、ヒト FPR2/ALX と共通の薬理学的特性を持っています。b) マウス Fpr2 と mFpr-rs1 は高い親和性で結合し、リポキシンに反応しますが、フォルミルペプチドに対する親和性や反応性はほとんどないため、ヒト FPR2/ALX と重要な特性を共有しています。c) 主に細胞内に分布することから、mFpr-rs1 はヒト FPR3 と相関しており、機能的に共有している可能性があります。^{[23] [24] [25]}

ψFpr-rs2遺伝子には欠失とフレームシフトが含まれており、そのタンパク質は186ヌクレオチド短くなっていますが、最も近いパラログ遺伝子であるFpr-rs2によってコードされているタンパク質と98％同一です。ψFpr -rs2転写産物はマウスの複数の組織で発現および誘導され、遺伝子ノックアウト研究ではその機能性が証明されているため、ψFpr-rs2は真の疑似遺伝子ではない可能性があり、 Fpr-rs8に改名すべきであると示唆されています。^[26]

Fpr-rs1、Fpr-rs3、Fpr-rs4、Fpr-rs6、およびFpr-rs7受容体は、鋤鼻器官の嗅球感覚ニューロンで発現しており、既知のリガンドであるFMLPおよびリポキシンA4に反応することが示されています。単離されたマウス嗅球ニューロンは、他のさまざまなfprアゴニストにも反応します。これらの結果は、引用された受容体が、腐敗した食品や体液中の多くの炎症制御因子およびその他のアゴニストなどのさまざまな汚染化合物を嗅覚に基づいて検出できるように機能することを示唆しています。^[27]

マウスの FPR 受容体はヒトに比べて数が多いため、マウスの FPR 受容体の遺伝的操作 (遺伝子ノックアウトや強制的な過剰発現など) やその他の実験的操作に基づいてヒトの FPR1 機能を推定することは困難です。いずれにせよ、Fpr1遺伝子の標的破壊により、細菌病原体であるリステリア モノサイトゲネスの静脈内注射に対するマウスの生存能力が低下しました。^{[28]マウスの}Fpr2遺伝子の破壊も同様の効果を生み出し、両方の遺伝子の破壊によりリステリア感染に対するマウスの生存率がさらに低下しました。^[29] これらの遺伝子ノックアウトの影響は、白血球機能の障害や、自然免疫応答の崩壊につながるその他の原因によって現れました。ヒト FPR1 受容体の機能は、マウスの Fpr1 および Fpr2 機能の重複機能と同等である可能性があり、したがって、少なくとも特定の細菌に対する防御に重要です。FPR -rs1の標的破壊により、マウスの寿命が 33% 短縮されましたが、この短縮に関連する特定の病理はありませんでした。^[26]

FPR受容体は哺乳類種全体に広く分布しており、系統解析に基づくと、 FPR1、FPR2、FPR3のパラログは共通の祖先に由来し、FPR1は早期に複製され、FPR2/FPR3は分裂し、FPR3は霊長類の起源に近い最新の複製イベントに由来しています。^[30]ウサギは、FMLPに対する高い結合親和性を持つFPR1のオーソログ（アミノ酸配列同一性78％）を発現します。ラットは、リポキシンA4に対する高い親和性を持つFPR2のオーソログ（アミノ酸配列同一性74％）を発現します。^[6]

FPR1は、循環血液中の好中球、好酸球、好塩基球、単球、血小板、組織結合マクロファージ、線維芽細胞、未熟樹状細胞、血管内皮細胞および平滑筋細胞、さまざまな種類の上皮細胞、肝臓肝細胞、神経組織のグリア細胞、アストロサイト、悪性神経芽細胞腫細胞、皮膚ケラチノサイト、および事実上すべての種類の多細胞組織で広く発現しています。^{[6] [31] [32] [33]}

• ホルミルペプチド受容体

この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。