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| 急性巨核芽球性白血病 | |
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| AML-M7、骨髄中の急性巨核芽球性白血病の芽球細胞。異型細胞の細胞質の閉塞が観察される。一部の細胞は血小板を産生し放出する。 | |
| 専門 | 血液学、腫瘍学 |
急性巨核芽球性白血病（AMKL）は、悪性巨核芽球が異常に増殖し、さまざまな組織を損傷する、生命を脅かす白血病です。巨核芽球は、血小板を形成する系統の中で最も未熟な前駆細胞です。巨核芽球は成熟して前巨核球となり、最終的には膜で囲まれた粒子、つまり血小板を循環系に放出する巨核球になります。血小板は、正常な血液凝固に不可欠です。悪性巨核芽球は通常、増殖して組織を損傷する主な細胞ですが、同様に悪性の子孫である前巨核球と巨核球も、悪性腫瘍のさまざまな原因となります。[1]
AMKLは、一般的に急性骨髄性白血病（AML）のサブタイプとみなされています。より正式には、フランス・アメリカ・イギリス分類のAML- M7カテゴリー[2]に分類され、 2016年の世界保健機関ではAML-Not Other Specifiedサブカテゴリーに分類されています。[3]
急性巨核芽球性白血病は、根本的な原因、発症年齢、治療への反応、予後が異なる 3 つのグループに分類されます。これらのグループは、ダウン症候群の幼児に発生する AMKL (DS-AMKL)、ダウン症候群ではない小児に発生する AMKL (非 DS-AMKL (小児急性巨核芽球性白血病または小児 AMKL とも呼ばれます)、および DS ではない成人に発生する AMKL (成人 AMKL) です。[1] AMKL はまれではありますが、DS-AMKL における最も一般的な AML の形態であり、ダウン症候群の小児ではダウン症候群ではない小児よりも約 500 倍多く発生します。非 DS-AMKL および成人 AMLK はまれであり、AML-M7 カテゴリーの白血病と診断されたすべての個人の 1% 未満を占めます。[4]
DS-AMKL
病態生理学
ダウン症候群の人は、ほとんどの場合、 21番染色体が通常の2本ではなく3本あります。重要な21番染色体遺伝子の余分なコピーが、 GATA1遺伝子の特定のタイプの不活性化変異の発生を促進し、AMKLに対する感受性の増加の原因となっています。[5] GATA1遺伝子はX染色体上にあり、2つの転写因子、GATA1とその短縮版であるGATA1-Sをコードしています。[6] GATA1とGATA1-Sは、巨核芽球から前巨核球、巨核球、血小板への成熟、および赤芽球から赤血球への成熟を制御する遺伝子の発現の調節に寄与しています。GATA1-Sは、巨核芽球の成熟を促進する遺伝子のいくつかを制御する点ではGATA1ほど活性がありませんが、巨核芽球の増殖を刺激する点ではGATA1よりも活性が高いようです。[7]この遺伝子がGATA1-Sを作るがGATA1を作ることができない様々なGATA1変異は、血小板前駆細胞の過剰な増殖、循環血小板レベルの減少、循環赤血球レベルの軽度減少、および一過性骨髄増殖性疾患（TMD）の発症を引き起こす。[6] TMDは、 GATA1遺伝子の前述の切断変異により、非悪性巨核芽球および子孫細胞の過剰な増殖を伴う疾患である。TMDはDS-AMKLの必要な前身である。[7]
ダウン症候群の胎児[8]および新生児[9]で、前述のいずれかのGATA1切断変異を持つ場合、まれに無症状 (すなわち無症状の TMD) となることがありますが、子宮内または生後数か月間に未熟な巨核芽球が胎児の造血器官、肝臓、その他の組織に蓄積し、生命を脅かす損傷を起こすことが一般的です。症例の最大 20% が致命的ですが、TMD を患う乳児の約 80% が 4 か月以内に完全に回復します。[9]ただし、症候性または無症状の TMD の病歴を持つ人の約 10% が 4 年以内に DS-AMKL を発症します。[10]この期間中に、これらの人は、元の GATA1 切断変異を持つ巨核芽球に体細胞変異を獲得する可能性があります。これらの新たに獲得された変異は、GATAT1切断変異と21番染色体遺伝子の過剰なコピーとの相互作用によって生じたものと思われます。これらの変異を持つ遺伝子には、TP53、FLT3、ERG、DYRK1A、CHAF1B、HLCS、RUNX1、 MIR125B2 （マイクロRNA MiR125B2 CTCFの遺伝子）、[4] STAG2、RAD21、SMC3、SMC1A、NIPBL、SUZ12、PRC2、JAK1、JAK2、JAK3、MPL、KRAS、NRAS、およびSH2B3があります。[10]これらの変異の少なくとも1つ、おそらくは複数が、無症候性または症候性のTMD患者に発生し、DS-AMKLの発症の原因または発症に寄与していると推定されています。[1]
ダウン症候群ではない人に、一過性骨髄増殖性疾患や DS-AMKL が稀に発生することがあります。[11]これらの人は通常 TMD の病歴があり、必ず、主要な 21 番染色体遺伝子の余分なコピー、GATA1の切断変異、および前のセクションで挙げた 1 つ以上の遺伝子の体細胞変異を持つ巨核芽球を持っています。これらの人は、21 番染色体上の遺伝子の一部のみの余分なコピーを持っています。この 21 番染色体遺伝子の一部のみの重複は、次の原因で発生します。a ) ロバートソン転座(21 番染色体の一部が別の染色体に重複している)、b)部分的トリソミー 21 (21 番染色体の一部のみが重複している)、c)同染色体(21 番染色体に 2 つの長腕があるが短腕はない)。またはd)重複。この場合、余分な21番染色体遺伝子がこの染色体または他の染色体上に存在する。[12]これらの個人に発生するAMKLはDS-AMKLに分類されます。[6]
プレゼンテーション
DS-AMKL は、TMD の病歴がある 1～2 歳の子供に最も多く見られますが、ほとんどの場合 4 歳未満の子供に見られます。この病歴を考慮すると、これらの子供は通常、全血球数検査による医学的経過観察を受けます。そのため、異常に出現した血小板および血小板前駆細胞、特に巨核芽球の血中濃度の上昇と、赤血球の血中濃度の低下がみられることがよくあります。DS-AMKL は通常、ゆっくりと進行し、罹患した子供の血球数の変化は徐々に深刻化し、貧血による疲労や息切れなどの症状もゆっくりと現れます。[9]病気が進行した場合、DS-AMKL患者は、肝臓腫大、脾臓腫大、[13]皮膚白血病（白血病浸潤による皮膚結節）、白血病停滞（循環する芽球（初期前駆細胞）の過剰な増加により微小循環が閉塞し、生命を脅かす心臓、肺、神経系の機能障害を引き起こす緊急事態）などの急性骨髄性白血病に典型的な徴候や症状を呈することがあります。[14]
診断
幼児における DS-AMKL の診断は、TMD の既往歴、血液または骨髄塗抹標本におけるこれらの細胞の形態によって定義される、血液および/または骨髄中の巨核芽球表現型を有する芽球細胞の増加 (例: 有核細胞の 20% 以上) の所見、骨髄線維症のために骨髄穿刺液を入手できないこと、およびフローサイトメトリーおよび免疫組織化学によって決定される血小板前駆細胞系統の免疫表現型解析によって示されます。[15]悪性巨核芽球は通常、高い核細胞質比を 有する中型から大型の細胞です。核クロマチンは緻密で均質です。少量で変動のある好塩基性細胞質があり、過度に空胞化している場合があります。一部の巨核芽球では不規則な細胞質境界がしばしば認められ、出芽した異型血小板に似た突起が存在することもあります。巨核芽球はミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性を欠き、スーダンブラックB染色では陰性である。αナフチル酪酸エステラーゼ陰性で、通常は細胞質内に散在する塊または顆粒中に、さまざまなαナフチル酢酸エステラーゼ活性を示す。PASジアスターゼ染色は、陰性から局所的または顆粒状陽性、強陽性までさまざまである。[16]フローサイトメトリーによって行われることが多い白血病芽球細胞の表面抗原の免疫化学分析では、AMKLではCD41、CD42b、CD51、フォン・ヴィレブランド因子が陽性であるが、非血小板悪性細胞を伴う白血病では陽性ではない。[1]
適応があり利用可能な場合、DS-AMKLの診断は、さらに、巨核球制限抗原（CD41およびCD61）に対するモノクローナル抗体を使用した免疫表現型解析[16]および、遺伝子がGATA1-S転写因子を生成するがGATA1転写因子は生成しないと予測されるGATA1変異を検出するためのDNA配列決定によって サポートされます。[9]
処理
AMKL のすべてのタイプに使用される化学療法レジメンは、AML に使用されるレジメンと同様です。安全性と有効性の最終確認フェーズ 3試験は、シタラビンとダウノルビシンによる導入療法 4 サイクルと、それに続くシタラビンとL-アスパラギナーゼによる強化療法 1 コースで構成され、最後にシタラビンの髄腔内投与 3 回の追加投与による中枢神経系強化コースで終了しました。この試験でシタラビンの投与量が低く抑えられたのは、DS-AMKL 患者が AML の治療に高用量のシタラビンを使用するレジメンの毒性作用に非常に敏感であることが判明したためです。低用量シタラビン レジメンは、DS-AMKL で全体的な毒性が比較的低く優れた結果を達成し[13]、現在この疾患の推奨治療レジメンとして推奨されています。[9]
DS-AMKLの大規模研究では、自家造血幹細胞移植（移植を受ける個人から採取した幹細胞の移植）は無再発生存率を改善しませんでした。 [17] 同種造血幹細胞移植（別の個人から採取した幹細胞の移植）は自家移植よりも無病生存率が良好であり、最近の非対照研究に基づくと、最初の化学療法による完全寛解後に再発したDS-AMKL症例では検討されるべきです。[1]
予後
DS-AMKLの第3相臨床試験における5年無イベント生存率、無病生存率、全生存率はそれぞれ79、89、84パーセントでした。[13]第3相臨床試験で使用されたものと同様の治療レジメンを使用した他の研究では、全生存率は約80％[7]、長期生存率は74〜91％と報告されています。[9]しかし、化学療法後に再発したDS-AMKL患者の見通しははるかに悪く、ある研究では3年全生存率はわずか26％でした。また、最初の化学療法が成功し、この移植を受けたDS-AMKL患者の結果が比較的不良であることを考えると、DS-AMKLにおける幹細胞移植の役割はほとんどないようです。 [9]
DS-AMKL以外
病態生理学
非ダウン症AMKLで起こる最も一般的な遺伝子異常は、染色体1の13番目の位置にある短腕またはp腕（すなわち1p13）と染色体22の13番目の位置にあるp腕（すなわち22p13）との間の非相互転座です。[1]非相互転座は、相同染色体ではない、すなわち同じ染色体の母親と父親のコピーではない2つの染色体間での遺伝子の交換です。t(1;22)(p13;q13)と呼ばれるこの特定の転座は、主に乳児に発生しますが[10] 、非ダウン症AMKLの7歳までの子供にも見られます[18] 。この転座には、染色体 1 のRBM15遺伝子と染色体 22 のMKL1遺伝子 (MRTFA とも呼ばれる) が関与し、RBM15-MKL1融合遺伝子が生成されます。マウスの研究では、Mkl1遺伝子 (マウス遺伝子の最初の文字のみが大文字) の産物である MKL1 が転写因子SRFと相互作用して、さまざまな遺伝子の発現を刺激することが示されています。MKLl は、マウスの巨核芽球の成熟に必要です。MKLl が存在しないと、巨核芽球と前巨核球は異常に増殖しますが、巨核球の数が少なく、異常な形態を示します。マウスの研究では、Rbm15の産物であるRMB15が核受容体コリプレッサー1、核受容体コリプレッサー2（SMRTとも呼ばれる）、およびRBPJ核タンパク質と相互作用して、血小板、骨髄、リンパ球前駆細胞の成熟に関与するさまざまな遺伝子の発現を抑制することも示されています。その結果、RBM15-MKL1融合タンパク質は制御されていない方法で作用し、MKL1標的遺伝子を抑制し、RPBJ標的遺伝子を刺激します。これにより、Notchシグナル伝達経路が過剰に活性化し、他の異常の中でも、胎児造血の拡大や成体マウスのごく一部でのAMKLの発症が引き起こされます。これらのイベントは、ヒトの非ダウン症AMKLの発症を説明するために、他のまだ定義されていない発癌性（すなわち、癌を引き起こす）イベントを伴うに違いないと考えられています。 [10]非DS-AMLKの発症には、他の多数の遺伝子異常が関連しています。[18]これらには、複雑な染色体再配列や様々な遺伝子のコピー数の増加が含まれる。t(1;22)(p13;q13)転座のほか、非DS-AMKLと診断された372人の被験者を対象とした研究でよく見られる遺伝子異常には、染色体の長腕（すなわちq腕）の23番目の位置の遺伝子の再配列などがある。11番染色体、p13.3とq24.3の間で起こる16番染色体の逆位（inv(16)(p13.3q24.3)と表記）により、 CBFA2T3 - GLIS2融合タンパク質が産生される。染色体数が正常の46から47～50以上に増加する。これらと、ダウン症以外のAMKLで検出された他の多くの遺伝子異常と、疾患の発症との関係については、さらなる調査が必要である。[10]
プレゼンテーション
非 DS-AMKL は新生児、乳児、あらゆる年齢の小児に発生します。[18]ダウン症候群がないこと、TMD の病歴がないこと、4 歳以上の小児に発生する可能性があることを除けば、非 DS-AMKL の患者は DS-AMKL で見られる症状、徴候、血液学的所見の多くを呈します。[14]しかし、非 DS-AMKL は DS-AMKL よりも攻撃的で進行が速い疾患です。とはいえ、非 DS-AMKL の症状は DS-AMKL と似ており、肝腫大、脾腫大、皮膚白血病、白血球停滞などの髄外徴候や疾患症状を 1 つ以上伴うことはあまりありません。[1]
診断
ダウン症候群ではないが、ダウン症候群AMKLでみられるのと同じ臨床症状、徴候、血液学的異常、および特殊な検査所見を示す小児では、非DS-AMKLと診断されます。これらの小児は、疾患に関連する遺伝子異常の1つ以上を有する必要がありますが[1]、不活性化GATA1変異、21番染色体遺伝子の余分なコピー、またはDS-AMKLに関連するその他の遺伝子異常は有しません。[1]非DS-AMKLは、骨髄線維症、異常な巨核球、大球性赤血球産生、好中球産生の欠陥、ほとんどの循環細胞の血中レベルの低下（すなわち汎血球減少症）、および循環芽球レベルの低下を特徴とする疾患である骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症と類似した臨床的および検査的特徴を多く有するため、区別する必要があります。 AMKLの特徴（DS-AMKLの診断セクションを参照）と遺伝子異常について循環血中および骨髄芽球細胞を分析することは、2つの疾患を区別するのに役立ちます。[1]
処理
1990年から2014年の間にシタラビン、アントラサイクリン（ダウノルビシン、ドキソルビシンなど）および25%の症例でのヒト幹細胞移植を含む様々な強化化学療法プロトコルで非DS-AMKLの治療を受けた153人の患者を調査したところ、4年全生存率、4年無イベント生存率、4年累積再発率の確率はそれぞれ56%、51%、29%でした。[17]上記のDS-AMKLの治療に使用されるものと同様の最近の治療レジメン（AMLの治療に使用される高用量のシタラビンを使用する点を除く）はより良い結果をもたらし、非DS-AMKLに推奨されています。このレジメンに対する反応は非DS-AMKLで見られる反応に近づき、完全寛解および推定10年生存率はともに76%でした。[1] DS-AMKL治療レジメンと同様に、[17]化学療法による初回完全寛解後に再発した非DS-AMKL症例では、自己幹細胞骨髄移植ではなく同種幹細胞骨髄移植を考慮する必要があります。さらなる研究により、この最近の癌化学療法レジメンと初回寛解後に再発した症例に対する同種骨髄移植が、非DS-AMKLの好ましい治療法であることが示される可能性があります。[1]
予後
1990年から2014年の間にシタラビン、アントラサイクリン（ダウノルビシン、ドキソルビシンなど）、および25％の症例でのヒト幹細胞移植を含むさまざまな強化化学療法プロトコルで非DS-AMKLの治療を受けた153人の患者を調査したところ、4年全生存率、4年無イベント生存率、および4年累積再発率の確率はそれぞれ56％、51％、および29％でした。上記のDS-AMKLの治療レジメンを受けた非DS-AMKL患者は、以前に考案された治療レジメンで治療された患者よりもはるかに予後が良好で、これらのレジメンを使用した全生存率は76％と推定されました。[1]
成人向け-AMKL
病態生理学
成人AMKLは、慢性骨髄性白血病、真性多血症、本態性血小板増多症、原発性骨髄線維症などの他の骨髄増殖性腫瘍（MPN）の進行によって発生することがあります。[1]成人AMKLに関するある調査では、49例中25%がMPNに続発したものと考えられました。[19]二次性AMKL症例のメカニズムは不明ですが、成人AMKLの二次症例では、染色体3のq21とq26の位置の逆位（すなわちinv(3)(q21q26)）がよく見られます。[1]
成人 AMKL のまれな症例では、縦隔胚細胞腫瘍も発生します。これらの腫瘍は、精子と卵子の細胞を生み出す原始細胞である胚細胞の悪性腫瘍です。成人 AMKL では、成人 AMKL に関連する縦隔胚細胞腫瘍はセミノーマではなく(つまり、精子細胞株に由来しない)、AMKL の診断前または診断と同時に発生しますが、診断後に発生することはありません。これらの個人の骨髄細胞における最も一般的な 3 つの遺伝子異常 (全症例の約 65% を占める) は、12 番染色体の p 腕の逆位、8 トリソミー、および余分な X 染色体でした。これらの症例のいくつかでは、悪性の血小板前駆細胞の遺伝子異常が悪性の縦隔胚細胞の遺伝子異常と類似していました。これらの結果と他の分析の結果は、2つの悪性腫瘍が共通の創始細胞クローン（つまり遺伝的に同一の細胞のセット）から派生したものであることを示唆している。[20]
全体的に、成人AMKLで発生する最も一般的な遺伝子異常は、前述のinv(3)(q21q26)逆位、9番染色体のq腕の位置34と22番染色体のq腕の位置11との間の転座、すなわちt(9:22)(q34:q11)、および5番染色体または7番染色体のさまざまな異常です。後者の2つの染色体の異常は、骨髄異形成関連変化（すなわち、骨髄中の未熟な血液細胞の優位性）に関連するAMLでもよく見られます。[1]これらの遺伝子異常の背後にある悪性腫瘍を引き起こす根本的なメカニズムについては、さらなる研究が必要です。
プレゼンテーション
成人AMKLは、慢性骨髄性白血病、真性多血症、本態性血小板増多症、原発性骨髄線維症、または縦隔胚細胞腫瘍の既往歴がある、および/またはこれらの疾患を呈している人に発生する可能性がある。 [1]縦隔胚細胞腫瘍を伴うAMKLは、通常、13～36歳（平均年齢24歳）の若年成人に発生する。[1]全症例の約20％を占める18歳以下の小児に発生する症例は、非DS-AMKLカテゴリーとみなすことができる。[20] 縦隔胚細胞腫瘍に関連しないこの疾患の症例は、成人に発生し、そのグループとしての中央年齢は50～70歳を中心とする高齢である。この疾患は非DS-AMKLおよびDS-AMKLよりもはるかに劇症であり、一般的に他の2つのAMKLの形態で見られるものよりも重篤な血液学的症状（例：貧血関連）および髄外症状（例：臓器腫大、皮膚白血病）の発生率がはるかに高い。[1]
診断
成人型 AMKL は、60 代から 70 代の成人によく見られますが、13 歳ほどの若い青年にも見られることがあります。MPN の既往歴、または縦隔芽球細胞腫瘍の存在を示す既往歴または現在の所見のいずれかがある場合に、その診断が疑われます。すべての症例において、成人型 AMKL の診断は、DS-AMKL の診断に使用されるのと同じ判定、たとえば、血液および/または骨髄中の芽球細胞の増加、これらの芽球細胞が血小板系列特異的マーカーを持っているという免疫化学的証拠、およびこれらの芽球細胞における疾患に関連する遺伝子異常の発生に基づいています。[1]
処理
成人AMKLは、DS-AMKLおよび非DS-AMKLで使用される治療法に対する反応が乏しいままです。これらの治療法では、完全寛解率は43～50%です。[1]
予後
成人AMKLの治療を受けた患者の予後は、他のタイプのAMKLよりもはるかに悪い。全生存期間の中央値はわずか18～41週間で、5年生存率はわずか10～11％である。これらの統計を大幅に改善するには、病気を引き起こす根本的なメカニズムに向けた新しいアプローチが必要になる可能性が高い。[1]
参照
参考文献
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