Loading article…
| SH2B3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SH2B3、IDDM20、LNK、SH2Bアダプタータンパク質3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605093; MGI : 893598;ホモロジーン: 36179;ジーンカード：SH2B3; OMA :SH2B3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
SH2Bアダプタータンパク質3（SH2B3）は、リンパ球アダプタータンパク質（LNK）としても知られ、ヒトでは12番染色体のSH2B3遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] SH2B3は多くの組織や細胞型で普遍的に発現しています。[7] LNKは、造血、炎症、細胞移動に関連するシグナル伝達経路の調節因子として機能します。[8]その結果、血液疾患、自己免疫疾患、血管疾患に関与しています。[9] SH2B3遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する27のSNPの1つも含まれています。[10]
構造
遺伝子
SH2B3遺伝子は12番染色体の12q24バンドに位置し、12のエクソンを含む。[6]
タンパク質
このタンパク質は、Srcホモロジー2-B（SH2B）アダプターファミリーに属します。[8] [11] LNKには、C末端Srcホモロジー2（SH2）ドメイン、[12]プレクストリンホモロジー（PH）ドメイン、および二量体化ドメインの3つの機能ドメインが含まれています。SH2ドメインは約100アミノ酸残基にまたがり、キナーゼなどのホスホチロシン含有タンパク質に結合します。PHドメインは約120アミノ酸残基にまたがり、細胞膜にあるホスファチジルイノシトール脂質に結合します。したがって、このタンパク質を細胞膜に標的化し、そこでLNKがその調節機能を果たすことが提案されています。二量体化ドメインは約70アミノ酸残基にまたがり、 10個のフェニルアラニン残基からの芳香族側鎖のスタッキングによって形成される中央のフェニルアラニンジッパーモチーフが含まれています。このモチーフは、シグナル伝達を制御するメカニズムとして、SH2-Bファミリータンパク質のホモ二量体化またはヘテロ二量体化を促進する役割を果たしています。これらのドメインに加えて、LNKは、別のタンパク質のSH3ドメインによって認識されるPro-XX-Proの最小限のコンセンサス配列と、推定されるチロシンリン酸化モチーフを含むプロリンに富む領域を持っています。[8]
関数
LNKはヒトの組織に広く発現しており、造血細胞で最も高い発現を示しています。LNKは、幹細胞因子受容体（c-kit）[13] 、 トロンボポエチン受容体（MPL）[14] 、 エリスロポエチン受容体（EPOR）[15] 、 血小板由来成長因子受容体（PDGFR）[16]、 マクロファージコロニー刺激因子受容体（c-Fms）[17] 、およびそれらの関連経路を含むいくつかの受容体の活性化を負に制御します。LNKは、特に炎症において、 TNFシグナル伝達経路などの内皮細胞のシグナル伝達の負の調節因子です。LNKは、成長因子およびサイトカイン受容体を介したシグナル伝達を調整することにより、リンパ球形成、巨核球形成、赤血球形成、ならびにHSC増殖の負の調節因子として機能することがわかっています。[8] LNKの過剰発現は抗CD3を介したNF-AT-Lucの活性化を阻害し、LNKがT細胞陰性制御のメカニズムに関与していることを示している。[18] LNKは前駆細胞の成長とコミットメントにおける役割に加えて、細胞運動性と細胞間相互作用に関与していると思われる。LNKはインテグリンとサイトカインを介したシグナル間のクロストークを調節し、血栓形成を制御する。 [ 19] LNKはインテグリンαIIbb3のリン酸化とシグナル伝達を促進し、血小板細胞骨格の再配置と拡散を促進し、血栓形成を安定化させる。 [ 20]
インタラクション
SH2B3はフィラミンと相互作用することが示されている。[21]
臨床的意義
ヒトでは、遺伝子連鎖解析、一塩基多型のゲノムワイド関連研究、コピー数多型調査、および変異スクリーニングにより、SH2B3遺伝子を中核とするヒト染色体12q24遺伝子座が、非常に幅広い疾患感受性と関連していることが明らかになりました。たとえば、赤血球と白血球の造血特性（赤血球増多症や骨髄増殖性疾患など）、自己免疫疾患、および血管病理が報告されています。[9]さらに、インターロイキン-7受容体とLNKの共発現が慎重に研究され、B細胞急性白血病リンパ腫ではインターロイキン-7受容体の発現がLNKよりも有意に高いという結論が出されました。この観察により、インターロイキン-7シグナル伝達経路を標的とした潜在的な治療法がある、高リスクB細胞急性リンパ芽球性リンパ腫の新たなサブセットが区別されました[22] 。別の研究では、LNKがインターロイキン-7/JAK/STATシグナル伝達経路を抑制して前B細胞前駆細胞の増殖と白血病の発症を制限できることが示され、SH2B3遺伝子変異を伴うB細胞急性リンパ性白血病の発症メカニズムと潜在的な治療法が示された。[23]
臨床マーカー
SH2B3遺伝子を含む27の遺伝子座の組み合わせに基づく多遺伝子リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発のリスクが高い個人と、スタチン療法による臨床的利益の増大を特定した。この研究は、コミュニティコホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERとASCOT）および二次予防コホート（CAREとPROVE IT-TIMI 22）の4つの追加のランダム化比較試験に基づいていた。[10]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000111252 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000042594 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Li Y, He X, Schembri-King J, Jakes S, Hayashi J (2000 年 5 月). 「T 細胞活性化を阻害できるプレクストリン相同性および Src 相同性 2 ドメインを持つアダプタータンパク質、ヒト Lnk のクローニングと特性評価」Journal of Immunology . 164 (10): 5199– 206. doi : 10.4049/jimmunol.164.10.5199 . PMID 10799879.
- ^ ab "Entrez Gene: SH2B3 SH2B アダプタータンパク質 3".
- ^ 「BioGPS - あなたの遺伝子ポータルシステム」biogps.org . 2016年10月11日閲覧。
- ^ abcd Devallière J、Charreau B (2011 年 11 月)。「アダプター Lnk (SH2B3): 血管細胞における新たな調節因子であり、免疫と炎症のシグナル伝達を結びつける」。生化学薬理学。82 (10): 1391– 402。doi :10.1016/ j.bcp.2011.06.023。PMID 21723852 。
- ^ ab Auburger G, Gispert S, Lahut S, Omür O, Damrath E, Heck M, Başak N (2014 年 6 月). 「12q24 遺伝子座と 1 型糖尿病の関連性: SH2B3 または ATXN2?」World Journal of Diabetes . 5 (3): 316– 27. doi : 10.4239/wjd.v5.i3.316 . PMC 4058736 . PMID 24936253.
- ^ ab Mega JL、Stitziel NO、Smith JG、Chasman DI、Caulfield MJ、Devlin JJ、Nordio F、Hyde CL、Cannon CP、Sacks FM、Poulter NR、Sever PS、Ridker PM、Braunwald E、Melander O、Kathiresan S、Sabatine MS（2015年6月）。「遺伝的リスク、冠動脈疾患イベント、およびスタチン療法の臨床的利点：一次予防および二次予防試験の分析」。Lancet。385 （ 9984 ）：2264–71。doi ： 10.1016 / S0140-6736 （ 14）61730- X。PMC 4608367。PMID 25748612。
- ^ 「SH2B3 - SH2Bアダプタータンパク質3 - Homo sapiens (ヒト) - SH2B3遺伝子とタンパク質」。www.uniprot.org 。 2016年10月11日閲覧。
- ^ Morris R, Zhang Y, Ellyard JI, Vinuesa CG, Murphy JM, Laktyushin A, et al. (2021年10月). 「リンパ球アダプタータンパク質LNKによる標的認識の構造的および機能的解析」. Nature Communications . 12 (1): 6110. Bibcode :2021NatCo..12.6110M. doi :10.1038/s41467-021-26394-6. PMC 8528861. PMID 34671038 .
- ^ Takaki S, Morita H, Tezuka Y, Takatsu K (2002年1月). 「細胞内アダプタータンパク質Lnkを欠く造血前駆細胞による造血促進」. The Journal of Experimental Medicine . 195 (2): 151– 60. doi :10.1084/jem.20011170. PMC 2193601. PMID 11805142.
- ^ 清太 J、江間 H、大江原 J、山崎 S、田所 Y、山崎 A、衛藤 K、高木 S、高津 K、中内 H (2007 年 2 月)。 「Lnkは、トロンボポエチン媒介シグナル伝達を修飾することにより、造血幹細胞の自己複製を負に制御する。」アメリカ合衆国国立科学アカデミーの議事録。104 (7): 2349–54。ビブコード:2007PNAS..104.2349S。土井：10.1073/pnas.0606238104。PMC 1892983。PMID 17284614。
- ^ Tong W 、 Zhang J、Lodish HF (2005 年 6 月) 。 「Lnk は赤血球生成とEpo依存性 JAK2 活性化および 下流シグナル伝達経路を阻害する」。Blood。105 ( 12): 4604–12。doi :10.1182/blood-2004-10-4093。PMC 1894992。PMID 15705783。
- ^ Gueller S、Hehn S、Nowak V、Gery S、Serve H、Brandts CH、Koeffler HP (2011 年 5 月)。「アダプタータンパク質 Lnk は PDGF 受容体に結合し、PDGF 依存性シグナル伝達を阻害する」。 実験血液学。39 ( 5): 591– 600。doi : 10.1016/ j.exphem.2011.02.001。PMID 21310211。
- ^ Gueller S, Goodridge HS, Niebuhr B, Xing H, Koren-Michowitz M, Serve H, Underhill DM, Brandts CH, Koeffler HP (2010 年 10 月). 「アダプタータンパク質 Lnk は c-Fms を介したマクロファージ機能を阻害する」. Journal of Leukocyte Biology . 88 (4): 699– 706. doi :10.1189/jlb.0309185. PMC 3218676. PMID 20571037 .
- ^ Li Y, He X, Schembri-King J, Jakes S, Hayashi J (2000 年 5 月). 「T 細胞活性化を阻害できるプレクストリン相同性および Src 相同性 2 ドメインを持つアダプタータンパク質、ヒト Lnk のクローニングと特性評価」(PDF) . Journal of Immunology . 164 (10): 5199– 206. doi : 10.4049/jimmunol.164.10.5199 . PMID 10799879. S2CID 24880870.
- ^ 滝沢 浩、江藤 健、吉川 明、中内 秀、高津 功、高木 誠 (2008 年 7 月)。「巨核球の成長と成熟は、サイトカインとインテグリンを介したシグナル間のクロストークを介して Lnk/Sh2b3 アダプタータンパク質によって制御される」。 実験血液学。36 (7): 897– 906。doi : 10.1016/ j.exphem.2008.02.004。PMID 18456388。
- ^ Shattil SJ、 Newman PJ (2004 年 9 月)。「インテグリン: 血小板の接着とシグナル伝達のための動的足場」。Blood . 104 ( 6): 1606–15。doi : 10.1182/ blood -2004-04-1257。PMID 15205259。
- ^ He X、Li Y、 Schembri -King J、Jakes S、Hayashi J (2000 年 8 月)。「アクチン結合タンパク質 ABP-280 のヒト Lnk アダプタータンパク質の結合パートナーとしての同定」。分子免疫学。37 (10): 603– 12。doi :10.1016/S0161-5890(00)00070-5。PMID 11163396 。
- ^ Ge Z, Gu Y, Xiao L, Han Q, Li J, Chen B, Yu J, Kawasawa YI, Payne KJ, Dovat S, Song C (2016 年 6 月). 「IL7R 高発現と SH2B3 低発現の共存により、Ikaros 機能不全を伴う新規の高リスク急性リンパ芽球性白血病が区別される」. Oncotarget . 7 ( 29): 46014– 46027. doi :10.18632/oncotarget.10014. PMC 5216778. PMID 27322554.
- ^ Cheng Y、Chikwava K、Wu C、Zhang H、Bhagat A、Pei D、Choi JK、Tong W (2016 年 4 月)。「LNK/SH2B3 は正常および悪性 B 前駆細胞における IL-7 受容体シグナル伝達を制御する」。The Journal of Clinical Investigation。126 ( 4 ): 1267–81。doi : 10.1172/JCI81468。PMC 4811117。PMID 26974155。
さらに読む
- Motto DG、Musci MA、Ross SE、Koretzky GA (1996 年 6 月)。「Grb2 関連タンパク質のチロシンリン酸化は T 細胞におけるホスホリパーゼ C ガンマ 1 の活性化と相関する」。分子 細胞生物学。16 ( 6 ): 2823–9。doi :10.1128/mcb.16.6.2823。PMC 231274。PMID 8649391。
- Hendricks-Taylor LR、Motto DG、Zhang J、Siraganian RP、Koretzky GA (1997 年 1 月)。「SLP-76 はラット好塩基性白血病細胞における高親和性 IgE 受容体刺激タンパク質チロシンキナーゼの基質である」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 2): 1363–7。doi : 10.1074/ jbc.272.2.1363。PMID 8995445。
- Takaki S、Watts JD、Forbush KA、Nguyen NT、Hayashi J、 Alberola -Ila J、Aebersold R、Perlmutter RM (1997 年 6 月)。「リンパ球で発現するアダプタータンパク質 Lnk の特性」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 23): 14562– 70。doi : 10.1074/ jbc.272.23.14562。PMID 9169414。
- He X、Li Y、Schembri - King J、Jakes S、Hayashi J (2000 年 8 月)。「ヒト Lnk アダプタータンパク質の結合パートナーとしてのアクチン結合タンパク質 ABP-280 の同定」。分子免疫学。37 (10): 603– 12。doi : 10.1016/S0161-5890(00)00070-5。PMID 11163396 。
- Takaki S, Morita H, Tezuka Y, Takatsu K (2002年1月). 「細胞内アダプタータンパク質Lnkを欠く造血前駆細胞による造血促進」. The Journal of Experimental Medicine . 195 (2): 151– 60. doi :10.1084/jem.20011170. PMC 2193601. PMID 11805142.
- Fitau J、Boulday G、Coulon F、Quillard T、Charreau B (2006 年 7 月)。「アダプター分子 Lnk は、ERK1 および -2 経路の阻害を介して、内皮細胞における腫瘍壊死因子アルファ依存性 VCAM-1 発現を負に制御します」。The Journal of Biological Chemistry。281 ( 29): 20148– 59。doi : 10.1074/ jbc.M510997200。PMID 16644735。
- Wan M、Li Y、Xue H、Li Q、Li J (2006 年 11 月)。「TNF-α はヒト臍静脈内皮細胞において PI3K 依存性シグナル伝達経路を介して Lnk 発現を誘導する」。The Journal of Surgical Research。136 ( 1): 53– 7。doi :10.1016/j.jss.2006.07.004。PMID 17007883 。
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザにおける SH2B3 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける SH2B3 ヒト遺伝子の詳細。