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| エイリアス | RAD21、CDLS4、HR21、HMCD1、NXP1、SCC1、hHR21、RAD21コヒーシン複合体成分、MGS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606462; MGI : 108016;ホモロジーン: 38161;ジーンカード：RAD21; OMA :RAD21 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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二本鎖切断修復タンパク質rad21ホモログは、ヒトではRAD21遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] RAD21（別名Mcd1、Scc1、KIAA0078、NXP1、HR21）は必須遺伝子であり、出芽酵母からヒトまですべての真核生物で進化的に保存されているDNA二本鎖切断（DSB）修復タンパク質をコードする。RAD21タンパク質は、姉妹染色分体接着に関与するRAD21、SMC1A、SMC3、およびSCC3 [多細胞生物ではSTAG1（SA1）およびSTAG2（SA2）]タンパク質からなる高度に保存されたコヒーシン複合体の構造成分である。
発見
rad21は、1992年にBirkenbihlとSubramaniによって、rad21-45変異体分裂酵母Schizosaccharomyces pombeの放射線感受性を補完することによって初めてクローン化され[7] 、 S. pombe rad21のマウスおよびヒト相同遺伝子は、McKay、Troelstra、van der Spek、Kanaar、Smit、Hagemeijer、Bootsma、およびHoeijmakersによってクローン化されました。[8] ヒトRAD21（hRAD21 ）遺伝子は、 8番染色体の長腕（q）の位置24.11（8q24.11）にあります。[8] [9] 1997年に、RAD21は2つのグループによって独立して染色体コヒーシン複合体の主要成分であることが発見され、[10] [11]中期から後期への移行時にシステインプロテアーゼセパラーゼによって溶解され、姉妹染色分体の分離と染色体の分離が起こります。[12]
構造
RAD21は、真核生物および原核生物のタンパク質のスーパーファミリーであるα-クライシン[13]に属し、核リン酸化タンパク質であり、そのサイズはトカゲ（Gekko Japonicus）の278aaからシャチ（Orcinus Orca ）の746aaまでの範囲で、ヒトを含むほとんどの脊椎動物種で長さの中央値は631aaである。RAD21タンパク質は、それぞれSMC3とSMC1に結合するN末端（NT）とC末端（CT）で最も保存されている。SCC3（ SA1 / SA2 ）に結合するRAD21の中央にあるSTAGドメインも保存されている（図1）。これらのタンパク質には、核局在シグナル、酸性-塩基性ストレッチ、酸性ストレッチがあり（図1）、これはクロマチン結合の役割と一致している。 RAD21は、有糸分裂時にはセパラーゼ[12] [14] [15]やカルシウム依存性システインエンドペプチダーゼカルパイン-1 [16] 、アポトーシス時にはカスパーゼなど、いくつかのプロテアーゼによって切断される。[17] [18]
インタラクション
RAD21はV字型のSMC1とSMC3のヘテロ二量体に結合し、三者からなるリング状構造を形成し[20]、次にSCC3（SA1/SA2）をリクルートする。4要素複合体はコヒーシン複合体と呼ばれる（図2）。現在、姉妹染色分体の凝集には2つの主要な競合モデルがある（図2B）。1つ目は1リング抱擁モデルであり[21]、2つ目は二量体手錠モデルである。[22] [23] 1リング抱擁モデルは、1つのコヒーシンリングが2つの姉妹染色分体を内部に閉じ込めると仮定し、2リング手錠モデルは各染色分体を個別に閉じ込めることを提唱している。手錠モデルによると、各リングには1セットのRAD21、SMC1、およびSMC3分子がある。手錠は、2つのRAD21分子がSA1またはSA2のいずれかによって強制される反平行方向に移動したときに確立される。[22]
RAD21のN末端ドメインには、SMC3のコイルドコイルとともに3つのらせん束を形成する2つのαヘリックスが含まれています。[20] RAD21の中央領域は大部分が構造化されていないと考えられていますが、コヒーシンの調節因子の結合部位がいくつか含まれています。これには、SA1またはSA2の結合部位、[27]セパラーゼ、カスパーゼ、カルパインが切断するための認識モチーフ、 [ 12] [16] [17] [18]およびPDS5A、PDS5B、またはNIPBLが競合的に結合する領域が含まれます。[28] [29] [30] RAD21のC末端ドメインは、Smc1ヘッドドメインの2つのβシートに結合する翼状ヘリックスを形成します。[31]
WAPLはSMC3-RAD21インターフェースを開いてコヒーシンをDNAから解放し、DNAがリングから出られるようにします。[32] このインターフェースの開放はSMCサブユニットによるATP結合によって制御されます。これによりATPaseヘッドドメインが二量体化し、SMC3のコイルドコイルが変形し、RAD21のコイルドコイルへの結合が阻害されます。[33]
合計285のRAD21相互作用体が報告されており[34] 、有糸分裂、アポトーシスの調節、染色体のダイナミクス、染色体の凝集、複製、転写調節、RNA処理、DNA損傷応答、タンパク質 の修飾と分解、細胞骨格と細胞運動性など、広範囲の細胞プロセスに機能しています（図3）。[35]
関数
RAD21は多様な細胞機能において複数の生理学的役割を果たしている（図4）。コヒーシン複合体のサブユニットとして、RAD21はS期のDNA複製から有糸分裂での分離までの姉妹染色分体の接着に関与しており、この機能は進化的に保存されており、適切な染色体の分離、染色体構造、複製後のDNA修復、反復領域間の不適切な組み換えの防止に不可欠である。[14] [26] RAD21はまた、有糸分裂中の紡錘体極の組み立て[36]やアポトーシスの進行にも関与している可能性がある。[17] [18]間期には、コヒーシンはゲノム内の多数の部位に結合して遺伝子発現の制御に機能する可能性がある。コヒーシン複合体の構造成分として、RAD21はDNA複製、[37] [38] [39] [40] [41] DNA損傷応答（DDR）、[42] [43] [44] [45] [46] [ 47] [48] [49] [50]そして最も重要な転写調節[51 ] [52] [ 53 ] [54] [55] [ 56] [ 57] [ 58]を含む様々なクロマチン関連機能にも寄与している。 最近の多数の機能研究およびゲノム研究では、染色体コヒーシンタンパク質が造血遺伝子発現の重要な調節因子であることが示唆されている。[ 59] [60] [61] [62] [63]
コヒーシン複合体の一部として、遺伝子発現の制御におけるRad21の機能には、1)境界要素CCCTC結合因子（CTCF）との相互作用による対立遺伝子特異的転写、[51] [52] [53] [57] [64] [65] 2)組織特異的転写因子との相互作用による組織特異的転写、[53] [66] [67] [68] [69] [70] 3)基礎転写機構との通信による転写の一般的な進行、[54] [69] [71] [72]および4)CTCF非依存性多能性因子（Oct4、Nanog、Sox4、およびKLF2）とのRAD21の共局在が含まれる。RAD21はCTCF [73] 、組織特異的転写因子、および基礎転写機構と協力して、転写を動的に制御する。[74]また、適切な転写活性化を実現するために、コヒーシンはクロマチンをループさせて2つの離れた領域を近づけます。[65] [70] コヒーシンは、転写抑制を確実にするために転写インシュレーターとして機能することもあります。[51]このように、RAD21は転写の活性化と抑制の両方に影響を及ぼすことができます。 転写を促進するエンハンサーと転写を阻害するインシュレーターは、染色体上の保存された調節要素（CRE）に位置しており、コヒーシンは細胞型特異的な方法で離れたCREを遺伝子プロモーターと物理的に接続して転写結果を調節すると考えられています。[75]
減数分裂では、REC8が発現し、コヒーシン複合体のRAD21を置き換える。REC8を含むコヒーシンは、相同染色体と姉妹染色分体の間に凝集を生み出し、哺乳類の卵母細胞の場合は何年も持続することがある。[76] [77] RAD21Lは、減数分裂染色体分離に役割を果たすRAD21のさらなるパラログである。[78] Rad21Lコヒーシン複合体の主な役割は、姉妹染色分体凝集ではなく、相同対合とシナプシスであるが、Rec8は姉妹染色分体凝集に機能する可能性が高い。興味深いことに、RAD21Lの消失と同時に、Rad21はパキテン後期に染色体上に現れ、ディプロテン以降はほとんど解離する。[78] [79]後期前期Iに一時的に出現するRad21コヒーシンの機能は不明である。
RAD21の生殖細胞系列ヘテロ接合性またはホモ接合性ミスセンス変異は、コルネリア・デ・ランゲ症候群[80] [ 81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [ 88] [89] [ 90]やムンガン症候群と呼ばれる慢性偽性腸閉塞[91] [92]などの発達性疾患を含むヒトの遺伝性疾患と関連付けられており、総称してコヒーシノパチーと呼ばれています。RAD21の体細胞変異と増幅も、ヒトの固形腫瘍と造血器腫瘍の両方で広く報告されています。[59] [60 ] [75 ] [93 ] [94 ] [ 95 ] [96 ] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113]
注記
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