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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SMC1A、CDLS2、DXS423E、SB1.8、SMC1、SMC1L1、SMC1alpha、SMCB、染色体1Aの構造維持、EIEE85、DEE85 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 300040; MGI : 1344345;ホモロジーン: 4597;ジーンカード：SMC1A; OMA :SMC1A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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染色体構造維持タンパク質1A（SMC1A）は、ヒトではSMC1A遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] SMC1Aは、姉妹染色分体接着、相同組換え、DNAループ形成を媒介するコヒーシン複合体のサブユニットである。体細胞では、コヒーシンはSMC1A、 SMC3、RAD21、およびSA1またはSA2のいずれかから形成されるが、減数分裂では、コヒーシンはSMC3、SMC1B、REC8、およびSA3から形成される。
SMC1AはSMCタンパク質ファミリーの一員です 。このファミリーのメンバーは細菌からヒトに至るまでDNA修復、染色体凝縮、染色体分離の重要な調節因子です。[7]
構造
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SMCタンパク質のドメイン構成は高度に保存されており、N末端ウォーカーAモチーフ、コイルドコイル、「ヒンジ」、コイルドコイル、およびC末端ウォーカーBモチーフで構成されています。タンパク質は折り返して、一方の端にヘテロ二量体化「ヒンジ」ドメイン、もう一方の端にABC型ATPase「ヘッド」を持つ棒状分子を形成します。これらの球状ドメインは、約50nmの逆平行コイルドコイルによって分離されています。SMC3とSMC1はヒンジドメインを介して結合し、V字型のヘテロ二量体を形成します。RAD21のN末端ドメインは、ヘッドドメインのすぐ上のSMC3のコイルドコイルに結合し、RAD21のC末端ドメインはSMC1のヘッドドメインに結合します。このSMC3-SMC1-RAD21三量体の端から端までの結合により、DNAを閉じ込めることができる閉じたリングが形成されます。
関数
SMC1Aは、細胞周期中に適切な染色体分離を確実にするためにDNAを捕捉することに加えて、コヒーシンの構成要素として、離れた要素の相互作用を媒介する染色分体間接触を促進し、トポロジカル関連ドメイン（TAD）と呼ばれる染色体ドメインを作成します。コヒーシンは、遺伝子転写調節を制御するためにエンハンサーとプロモーター間の相互作用を促進することが提案されています。[8] [9] [10] [11] [12] [13]コヒーシンが除去されると、ループが複数のコンパートメント間隔にまたがっているため、異なるコンパートメント内の遺伝子座が混合し、異常なTADトポロジーが引き起こされます[14] [15]結果として、ループが失われると遺伝子発現の調節不全が発生します。[14] SMC1Aは紡錘体極形成にも役割を果たします。実際、SMC3と関連して、RAE1との相互作用を介して有糸分裂紡錘体極にリクルートされます。SMC1Aの調節不全（ダウンレギュレーションとアップレギュレーションの両方）は異常な多極性紡錘体を引き起こし、コヒーシンが紡錘体の極で微小管を保持するように機能することを示唆している。[16] [17]姉妹染色分体の適切な凝集は、細胞分裂中に染色体が正しく分離するための前提条件である。コヒーシン多タンパク質複合体は、姉妹染色分体の凝集に必要である。この複合体は、2つの染色体構造維持（SMC）タンパク質、SMC3とSMC1L2またはこの遺伝子によってコードされるタンパク質のいずれかから部分的に構成される。コヒーシン複合体のほとんどは有糸分裂前に染色体から解離するが、キネトコアにある複合体は残る。したがって、コードされるタンパク質は機能的キネトコアの重要な部分であると考えられている。さらに、このタンパク質はBRCA1と相互作用し、ATMによってリン酸化されることから、このタンパク質がDNA修復において潜在的な役割を果たしていることが示唆される。この遺伝子はSMC遺伝子ファミリーに属し、 X染色体の不活性化を免れる領域に位置している。[6]
臨床的意義
コルネリア・デ・ランゲ症候群
コルネリア・デ・ランゲ症候群（CdLS）は、異形性特徴、重度の成長遅延、全般的な発達遅延、知的障害などのさまざまな臨床異常を呈するまれな遺伝性疾患である。頻度は、民族グループ間で差がなく、生児10,000人あたり1人から30,000人あたり1人の範囲である。[18] SMC1A は、CdLSに関係する5つの遺伝子のうちの1つである。SMC1Aの病原性変異、ミスセンスおよび小さなインフレーム欠失は、CdLSに関連している。 コードされているタンパク質のフレームを維持するSMC1A変異体は、中等度の神経認知障害と主要な構造欠陥の少なさを伴う、より軽度のCdLS表現型に関連している。SMC1Aに罹患した男性の表現型は、変異した女性の表現型よりも重篤である。[19] [20] [21] SMC1AはX染色体の不活性化を免れるため、罹患した女性におけるメカニズムは変異したタンパク質の優性負性効果であると仮定されている。
ゲノム不安定性と癌
SMC1AはDNA修復にも関与している。SMC1Aのダウンレギュレーションはゲノム不安定性を引き起こし、SMC1A変異体を持つCdLS細胞は高レベルの染色体異常を示す。[22] [23] [24]さらに、SMC1Aは化学処理や電離放射線によって引き起こされるDNA損傷に続いて、ATMおよびATRスレオニン/セリンキナーゼによってSer957およびSer966残基でリン酸化される。乳がん感受性1型（BRCA1）遺伝子がSMC1Aのリン酸化に協力し、S期チェックポイントの活性化に必要なため、細胞周期の阻害とDNA修復が可能になるという仮説が立てられている。[25] [26] [23] SMC1A変異体は、血液がん、脳がん、膀胱がん、結腸がんで確認されている。[27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] SMC1Aは大腸腫瘍形成において極めて重要な役割を果たしている。実際、大腸組織は癌の発達中にSMC1Aの余分なコピーを獲得し、その発現は正常粘膜や早期腺腫よりも癌腫で有意に強くなる。[33]最後に、 SMC1Aの上方制御は大腸癌の予後不良の予測因子であると考えられている。[34]
注記
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