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異種移植（ギリシャ語で「異質な」または「奇妙な」を意味するxenos-に由来）または異種移植とは、ある種から別の種へ生きた細胞、組織、または臓器を移植することです。[ 3 ]このような細胞、組織、または臓器は、異種移植片または異種移植片と呼ばれます。これは、同種移植（同種の他の個体から）、同系移植または同種移植（遺伝的に同一の同種の2人の個体間で移植片を移植）、および自家移植（同じ人の体のある部分から別の部分へ）とは対照的です。異種移植は、動物細胞の一部を持つ人間、つまり動物と人間のキメラを人工的に作成する方法です。対照的に、各細胞が人間と動物の遺伝物質を含む個体は、人間と動物のハイブリッドと呼ばれます。[ 4 ]
患者由来異種移植片は、ヒト腫瘍細胞を免疫不全マウスに異種移植することによって作製され、前臨床腫瘍学研究で頻繁に使用される研究手法である。[ 5 ]
ヒトの異種移植は、先進国の一部で深刻な健康問題となっている末期臓器不全の潜在的な治療法となる可能性がある。また、多くの新たな医学的、法的、倫理的問題も提起している。[ 6 ]継続的な懸念事項は、豚などの多くの動物はヒトよりも寿命が短いため、組織の老化速度が速いということである。（豚の最大寿命は約27年である。[ 7 ]） 病気の伝播（異種動物感染症）や動物の遺伝情報への永続的な変化も懸念事項である。動物実験への反対と同様に、動物の権利活動家は倫理的な観点から異種移植にも反対している。[ 8 ]異種移植の一時的な成功例がいくつか発表されている。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
生体人工心臓弁は一般的にブタまたはウシ由来であるが、細胞は挿入前にグルタルアルデヒド処理によって死滅するため[ 12 ] 、技術的にはWHOの異種移植の定義である生細胞には該当しない[ 3 ] 。
異種移植（当時は異種移植と呼ばれていた）の最初の本格的な試みは、1905年にウサギの腎臓の切片が慢性腎臓病の子供に移植されたときに科学文献に現れた。[ 13 ] 20世紀の最初の20年間には、子羊、豚、霊長類の臓器を使用するいくつかの試みが発表された。[ 13 ]
臓器拒絶反応の免疫学的基盤が解明されると、異種移植に対する科学的関心は低下した。このテーマに関する次の研究の波は、免疫抑制剤の発見とともに訪れた。1954年にジョセフ・マレーが初めて腎臓移植に成功した後、さらに多くの研究が行われ、臓器提供の倫理的問題に初めて直面した科学者たちは、人間の臓器の代替を探す努力を加速させた。[ 13 ]
1963年2月16日、ミネアポリスで、クロード・R・ヒッチコックとR・ジョセフ・カイザー率いる外科医チームが、以前に移植された人間の腎臓（死体由来）の調子が悪かった女性にヒヒの腎臓を移植しようと試み、非ヒト動物の臓器を人間に移植する最初の試みが行われた。移植された腎臓は「すぐに正常に機能し始め、血液から老廃物を取り除いた」。しかし、5日後に彼女の体は腎臓を拒絶し、3週間後の3月に死亡した。[ 14 ]
1963年10月から、チューレーン大学の医師たちは、死期が近い6人の患者に非ヒト霊長類からの腎臓移植を試みた。最初の患者は慢性腎臓病を患う32歳の女性で、アカゲザルの腎臓を移植されたが、腎臓は「7日間は正常に機能したが、その後機能しなくなり」、患者は後に病気で死亡した。[ 15 ]チンパンジーを使った最初の成功例（患者が退院して帰宅できた例）は、 11月5日にニューオーリンズのチャリティ病院で、キース・リームツマ率いるチューレーン大学の医師12人チームによって行われ、患者であるジェファーソン・デイビスという名の44歳の港湾労働者は、6週間の療養の後、12月17日に退院した。[ 16 ]この後、霊長類を臓器提供者として利用しようとする試みが何度か失敗に終わり、死体臓器採取プログラムが実用化されたことで、腎不全に対する異種移植への関心は薄れていった。[ 13 ]キース・リームツマが行った13件の移植のうち、腎臓移植を受けた患者のうち9か月生存したのは1人だけだった。[ 17 ]
左心低形成症候群の「ベイビー・フェイ」として知られるアメリカの乳児は、1984年10月26日にヒヒの心臓を移植され、異種移植を受けた最初の乳児となった。[ 18 ]この手術は、カリフォルニア州ロマリンダのロマリンダ大学医療センターでレナード・リー・ベイリーによって行われた。フェイは21日後の11月15日に死亡した。[ 19 ]死因は体液性拒絶反応で、これは主にABO血液型の不一致が原因と考えられているが、O型のヒヒは希少であるため、避けられないと考えられていた。移植は一時的なものであったが、残念ながら適切な同種移植片が間に合わなかった。この手術自体は異種移植の進歩にはつながらなかったが、乳児用の臓器が不足していることを浮き彫りにした。この話は大きな反響を呼び、当時の乳児の臓器不足の危機は一時的に改善された。[ 20 ] [ 17 ]
人間への最初の心臓移植は、1964年にハーディがチンパンジーの心臓を使って行ったが、患者は2時間以内に死亡した。[ 17 ]遺伝子 組み換えされていないブタの心臓、肺、腎臓を人間に移植した最初の例は、1996年12月中旬にアッサム州ソナプールで行われ、 1997年1月に発表された。[ 21 ]移植を受けたのは、末期症状の32歳の男性、プルノ・サイキアで、手術後まもなく複数の感染症で死亡した。[ 21 ] [ 23 ]手術は、インドの心臓胸部外科医ダニ・ラム・バルアと、彼の同僚であるジョナサン・ホー・ケイシン（香港を拠点とするプリンス・オブ・ウェールズ医学研究所所属）[24]とCSジェームズの2人が行った。[ 21 ]バルアは、サイキアが従来の外科手術に反応せず、患者とその家族が手術に同意したと主張した。[ 25 ]
手術に関与した3人全員は、1997年1月9日に、1994年の人体臓器および組織移植法違反の疑いで逮捕された。 [21][26 ]バルアは医学界で「狂気の科学者」と非難され、この手術は「詐欺」と呼ばれた。バルアは移植手術は行っていないという声明に署名したが、その後、自白は強要されたと主張した。[ 25 ] [ 22 ]彼らは非倫理的な手術と過失致死の罪で有罪となり、40日間投獄された。[ 27 ]ダニ・ラム・バルアの外科研究所も必要な登録がないことが判明した。[ 28 ]
批評家たちは、ダニ・バム・バルアの主張や医療行為は、科学界で真剣に受け止められず、受け入れられなかったのは、彼の研究結果が科学的な査読を受けなかったからだと述べている。[ 29 ]バルアとホーが香港で行った手術中に倫理違反があったという過去の苦情は、1992年に彼らがバルアが開発した動物組織製の心臓弁を移植した際に発生した。1年後、6人の患者が死亡した。アジアン・メディカル・ニュースは、「その手順と実施の倫理について深刻な懸念」が表明されたと報じた。[ 22 ]
2021年9月、ロバート・モンゴメリー率いる外科医チームは、ニューヨーク大学ランゴン医療センターで、脳死状態の人間に遺伝子操作されたブタの腎臓を異種移植する手術を初めて実施し、拒絶反応はすぐには見られなかった（ブタの胸腺も移植されたことが一因である）。[ 30 ]この腎臓は、アルファガル遺伝子の除去という単一の遺伝子改変のみが施されたブタから採取されたものである。[ 31 ]
2023 年 7 月、ニューヨーク大学ランゴン移植研究所の外科医は、脳死と宣告されたものの人工呼吸器で維持されていた患者に、遺伝子操作されたブタの腎臓（その下にあるブタの胸腺も含む）の移植を完了した。 [ 32 ]この患者は以前臓器提供者になることに同意していたが、彼の組織は移植に適さないと判断された。腎臓は、哺乳類の組織に対する免疫反応に関与しているアルファガル糖の生成に関わる遺伝子がノックアウトされた動物から採取された。 [ 33 ]腎機能がブタの腎臓のみによって維持されるようにするため、チームは患者の両方の腎臓を摘出した。チームは、クレアチニンの定期検査と毎週の生検によって証明されるように、腎臓が 1 か月以上にわたって最適な機能を維持していると報告している。チームは、倫理委員会と患者の家族の承認を待って、さらに 1 か月患者を観察する予定である。
2024年3月、移植されたヒトの腎臓が機能不全に陥った患者のリチャード・スレイマンは、マサチューセッツ総合病院の外科医から遺伝子操作されたブタの腎臓の異種移植を受けた。[ 34 ] [ 35 ]この腎臓には、eGenesis, Inc.によって行われた69のゲノム編集（3つの遺伝子ノックアウト、7つのヒト遺伝子挿入、およびブタレトロウイルスノックアウトの59コピー）が施されている。 [ 36 ]スレイマンは数か月後に、腎臓の明らかな拒絶反応もなく、無関係の原因で死亡した。[ 37 ] [ 38 ]一方、2024年4月、リサ・ピサノは、このような腎臓移植を受けた2人目の人物となった。[ 37 ] [ 39 ]腎臓とともに受け取った機械式心臓ポンプに関連する「特有の課題」のため、5月下旬に「血流不足」のため腎臓を摘出する必要があった。[ 40 ]薬によって腎臓の状態も悪化し、拒絶反応につながった。[ 41 ]
2025年、ティム・アンドリュースとビル・スチュワートは、マサチューセッツ総合病院の外科医から遺伝子編集されたブタの腎臓を移植された。[ 42 ] [ 43 ]アンドリュースは271日間その腎臓と共に生き、ブタの腎臓移植のこれまでの記録である130日の2倍となったが、1964年のチンパンジーの腎臓移植の異種移植記録である273日にはわずかに及ばなかった。[ 44 ] [ 45 ]拒絶反応のため、2025年10月に腎臓は摘出され、アンドリュースはその後2026年1月にヒトの腎臓移植を受けた。[ 46 ]「これらの初期の症例から得られた教訓に基づき、米国食品医薬品局（FDA）は、バイオテクノロジー企業eGenesisに対し、ヒトの腎臓を待つ間透析を受けている50歳以上の患者30人に遺伝子編集されたブタの腎臓を移植する臨床試験を開始することを承認した。」[ 43 ]
2022年1月、メリーランド大学医療センターおよびメリーランド大学医学部の 心臓胸部外科医バートリー・P・グリフィスとムハンマド・M・モヒウディン[ 47 ]率いる医師らは、標準的なヒト心臓移植の対象外であった末期患者のデビッド・ベネット・シニアに、遺伝子操作されたブタから心臓移植を行った。このブタは、ヒトで超急性臓器拒絶反応を引き起こす糖抗原を生成する酵素を除去するために、特定の遺伝子編集を受けていた。米国の医療規制当局は、人道的利用基準に基づき、この処置を行うための特別な許可を与えた[ 48 ] 。移植を受けた患者は、移植から2か月後に死亡した[ 49 ] 。
2022年6月と7月に、NYU Langone Healthの外科医は、最近死亡した人間に遺伝子操作されたブタの心臓を2回移植した。[ 50 ]これらの心臓は、2022年1月にメリーランド大学医療センターで行われた心臓異種移植で使用されたものと同じ10個の遺伝子改変を受けたブタのものである。3つの心臓はすべて、バージニア州ブラックスバーグに拠点を置く施設で、United Therapeuticsの子会社であるRevivicor, Inc.から提供された。[ 51 ]
2023年9月20日、ボルチモアのメリーランド大学医療センターの外科医は、従来の心臓移植の対象外であった末期心疾患患者のローレンス・フォーセットに、遺伝子組み換え豚から心臓移植手術を行った。フォーセットは2023年10月30日、臓器拒絶反応の兆候を示して死亡した。[ 52 ]
臨床移植用の臓器が世界的に不足しているため、臓器移植を必要とする患者の約20～35％が待機リストで死亡している。[ 53 ]がん、糖尿病、肝不全、パーキンソン病などの生命を脅かす衰弱性の病気を治療するために、他の種の細胞や組織を使用することを目的とした特定の手順（その一部は初期の臨床試験で調査されている）がある。ガラス化が完成すれば、異種細胞、組織、臓器を長期保存できるようになり、移植に利用しやすくなる可能性がある。
異種移植は、臓器提供を待っている 10 万人の患者を救う可能性がある。[ 43 ]例えば、豚の動物臓器は、患者の免疫系をだまして自分の体の一部として受け入れさせるために、ヒトの遺伝子で遺伝子操作される可能性がある（そして実際に行われている）。 [ 54 ] [ 43 ]利用可能な臓器の不足と、免疫系が同種移植を拒絶しないようにするための絶え間ない闘いのために、異種移植が再び注目されている。したがって、異種移植は潜在的に、より効果的な代替手段となる可能性がある。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]
ヒト腫瘍細胞を免疫不全マウスに異種移植することは、腫瘍学研究で頻繁に用いられる研究手法である。[ 58 ]これは、移植された腫瘍の様々な癌治療に対する感受性を予測するために用いられ、ジャクソン研究所をはじめとするいくつかの企業がこのサービスを提供している。[ 59 ]
人間の臓器は、人間の患者に危害を加えることなく人間の生物学を研究するための強力な研究手法として動物に移植されてきた。この手法は、将来の人間の患者への移植のための人間の臓器の代替供給源としても提案されている。[ 60 ]例えば、ガノゲン研究所の研究者は、人間の胎児の腎臓をラットに移植し、生命維持機能と成長を実証した。[ 5 ]
非ヒト霊長類はヒトに最も近い親戚であるため、当初はヒトへの異種移植の臓器提供源として検討されていました。チンパンジーは臓器の大きさがヒトと似ており、血液型もヒトとよく適合するため、異種移植の候補として最適と考えられていました。しかし、チンパンジーは絶滅危惧種に指定されているため、他の潜在的なドナーが探されました。ヒヒは入手しやすいですが、潜在的なドナーとしては実用的ではありません。問題点としては、体の大きさが小さいこと、O型（万能ドナー）の血液型が少ないこと、妊娠期間が長いこと、そして通常、子供の数が少ないことが挙げられます。さらに、非ヒト霊長類の使用における大きな問題は、ヒトに非常に近い関係にあるため、病気の伝染リスクが高まることです。[ 61 ]
豚（Sus scrofa domesticus）は現在、臓器提供の最良の候補と考えられています。豚はヒトとの系統発生上の距離が大きいため、種間疾患伝播のリスクが低くなります。[ 1 ]豚は妊娠期間が比較的短く、一度に生まれる子の数が多く、繁殖が容易なため、入手が容易です。[ 62 ] 豚は安価で、病原体フリーの施設で飼育しやすく、現在の遺伝子編集ツールは拒絶反応や潜在的な人獣共通感染症に対処するために豚に適応されています。[ 62 ]豚の臓器は解剖学的に大きさが同等であり、何世代にもわたって家畜化を通じてヒトと密接に接触してきたため、新たな感染性病原体が発生する可能性は低くなります。[ 63 ]豚由来の治療法は、糖尿病患者に対する豚由来インスリンなど、成功が証明されています。[ 64 ]遺伝子操作された豚がますます一般的になりつつあり、倫理的な懸念が生じていますが、移植の成功率も向上しています。[ 65 ] 現在の異種移植実験では、ドナーとしてブタ、ヒトモデルとしてヒヒが最もよく使用されています。2020年、米国食品医薬品局は、アルファガル糖を生成しないようにブタの遺伝子改変を承認しました。[ 66 ]ブタの臓器は、ヒトへの腎臓および心臓移植に使用されています。[ 48 ] [ 30 ] [ 34 ] [ 39 ] [ 52 ]
2025年9月20日現在、レシピエントの免疫系の反応から生じる多くの障害のために、238日以上成功した異種移植試験はないが、少なくとも2人の患者はまだ異種移植を拒絶しておらず、透析も受けていない。[ 43 ]。異種動物感染症は、異種感染症であるため、拒絶の最大の脅威の1つである。これらの微生物の導入は、致命的な感染症と臓器の拒絶につながる大きな問題である。[ 67 ]この反応は、一般的に同種移植よりも極端であり、最終的には異種移植の拒絶につながり、場合によってはレシピエントの即死につながる可能性がある。臓器異種移植が直面する拒絶反応にはいくつかの種類があり、これには超急性拒絶、急性血管拒絶、細胞性拒絶、慢性拒絶が含まれる。
宿主生物に存在する抗体の結果として、急速で激しい超急性反応が起こります。これらの抗体は異種反応性自然抗体（XNA）として知られています。 [ 1 ]
この急速かつ激しい拒絶反応は、移植後数分から数時間以内に起こります。これは、XNA（異種反応性自然抗体）がドナーの内皮に結合することによって媒介され、ヒト補体系の活性化を引き起こし、その結果、移植片の内皮損傷、炎症、血栓症、壊死が生じます。XNAは、細胞壁にガラクトース部分を持つ細菌が腸管に定着した後、新生児で初めて産生され、血液中を循環し始めます。これらの抗体のほとんどはIgMクラスですが、IgGおよびIgAも含まれます。[ 63 ]
XNAの標的となるエピトープは、 α-ガラクトシルトランスフェラーゼ酵素によって生成されるα結合ガラクトース部分、ガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Galエピトープとも呼ばれる）である。[ 68 ]ほとんどの非霊長類はこの酵素を持っているため、このエピトープは臓器上皮上に存在し、ガラクトシルトランスフェラーゼ酵素を持たない霊長類によって異物抗原として認識される。ブタから霊長類への異種移植では、XNAはインテグリンファミリーのブタ糖タンパク質を認識する。[ 63 ]
XNAの結合は古典的補体経路を介して補体活性化を開始させる。補体活性化は、内皮細胞の破壊、血小板の脱顆粒、炎症、凝固、フィブリン沈着、出血につながる一連の事象を引き起こす。その結果、異種移植片の血栓症と壊死が生じる。 [ 63 ]
超急性拒絶反応とは、移植された臓器（例えばブタの腎臓）がレシピエントの免疫系によって急速に攻撃され破壊される際に起こる、重篤かつ即時的な免疫反応のことです。ブタの腎臓の異種移植においては、このタイプの拒絶反応は、レシピエントの血液中に存在する抗体がブタの腎臓細胞表面の抗原を認識して結合することによって引き起こされます。これらの抗原はヒトの免疫系にとって異物であり、ヒト組織には存在しない特定の炭水化物やタンパク質などが含まれます。これらの抗体の結合によって補体系が活性化され、移植された臓器の血管に広範囲にわたる凝固と炎症を引き起こす一連の反応が起こります。その結果、腎臓は急速に虚血状態（十分な血流がない状態）となり、急性損傷を受け、多くの場合、臓器の即時喪失につながります。
超急性拒絶反応は、移植された腎臓の急速かつ完全な機能不全を引き起こし、レシピエントの体に深刻な影響を与える可能性があります。この機能不全は、腎機能の回復という移植の目的を損なうだけでなく、レシピエントに深刻な健康リスクをもたらします。突然の腎機能喪失は、体内に老廃物や体液が蓄積し、腫れ、電解質バランスの異常、生命を脅かす可能性のある合併症などの症状を引き起こす可能性があります。さらに、超急性拒絶反応は、即時の医療介入を必要とし、多くの場合、拒絶された腎臓の摘出と、透析への復帰や別の移植の検討など、代替治療オプションの検討が必要となります。[ 69 ]
超急性拒絶反応は異種移植の成功にとって大きな障壁となるため、それを克服するためのいくつかの戦略が研究されている。
補体カスケードの阻害
遺伝子組み換え臓器（遺伝子操作された豚）
遅延性異種拒絶反応とも呼ばれるこのタイプの拒絶反応は、超急性拒絶反応が予防された場合、不一致異種移植片で2〜3日以内に発生します。このプロセスは超急性拒絶反応よりもはるかに複雑で、現在完全には理解されていません。急性血管拒絶反応は、de novoタンパク質合成を必要とし、移植片内皮細胞と宿主抗体、マクロファージ、血小板との相互作用によって引き起こされます。この反応は、主にマクロファージとナチュラルキラー細胞（少数のT細胞を含む）の炎症性浸潤、血管内血栓症、および血管壁のフィブリノイド壊死によって特徴付けられます。[ 68 ]
前述のXNAがドナー内皮に結合すると、宿主マクロファージと内皮自体が活性化される。遺伝子誘導とタンパク質合成が関与するため、内皮の活性化はII型と考えられている。XNAの結合は最終的に凝固促進状態、炎症性サイトカインおよびケモカインの分泌、ならびにE-セレクチン、細胞間接着分子-1（ICAM-1）、血管細胞接着分子-1（VCAM-1）などの白血球接着分子の発現につながる。[ 63 ]
この反応は、通常、調節タンパク質とそのリガンド間の結合が凝固および炎症反応の制御に役立つため、さらに継続されます。しかし、ドナー種とレシピエントの分子間の分子不適合性（例えば、ブタの主要組織適合性複合体分子とヒトのナチュラルキラー細胞）により、これは起こらない可能性があります。[ 68 ]
その複雑さゆえに、急性血管拒絶反応を予防するには、免疫抑制剤の使用と幅広いアプローチが必要であり、これには、血栓形成を調節するための合成トロンビン阻害剤の投与、内皮細胞の活性化を予防するための免疫吸着などの技術による抗ガラクトース抗体（XNA）の除去、マクロファージ（CD4 + T 細胞によって刺激される）および NK 細胞（Il-2 の放出によって刺激される）の活性化の阻害などが含まれる。したがって、活性化における MHC 分子と T 細胞応答の役割は、種の組み合わせごとに再評価する必要がある。[ 68 ]
移植片の生存、すなわち循環するXNAの存在にもかかわらず移植片が生存することは、超急性および急性血管拒絶反応が回避された場合に可能となる。補体カスケードが中断され、循環抗体が除去され、その機能が変化するか、移植片の表面抗原の発現が変化すると、移植片は液性拒絶反応から解放される[73]。これにより、移植片はヘムオキシゲナーゼ-1（ヘムの分解を触媒する酵素）などの損傷に対する抵抗性を助ける保護遺伝子を上方制御および発現することができる[ 63 ]。
超急性および急性血管性拒絶反応における異種移植片の拒絶は、XNAによって引き起こされる体液性免疫系の反応によるものである。細胞性拒絶は細胞性免疫に基づいており、異種移植片に蓄積して損傷を与えるナチュラルキラー細胞と、直接的および間接的な異種認識の両方を通じてMHC分子によって活性化されるTリンパ球によって媒介される。
直接異種認識では、異種移植片由来の抗原提示細胞が異種MHCクラスII分子を介してレシピエントのCD4+T細胞にペプチドを提示し、インターロイキン2（IL-2）の産生につながる。間接異種認識では、レシピエントの抗原提示細胞が異種移植片由来の抗原をCD4+T細胞に提示する。貪食された移植片細胞の抗原は、宿主のクラスI MHC分子によってCD8 + T細胞に提示されることもある。[ 1 ] [ 74 ]
異種移植における細胞拒絶の強さは依然として不明であるが、異なる動物間でペプチドに違いがあるため、同種移植よりも強いと予想される。これにより、異物として認識される可能性のある抗原が増え、より強い間接的異種反応が引き起こされる。[ 1 ]
細胞拒絶を回避するための提案された戦略は、造血キメラ現象を利用してドナーの非応答性を誘導することです。[ 54 ]ドナー幹細胞はレシピエントの骨髄に導入され、そこでレシピエントの幹細胞と共存します。骨髄幹細胞は、造血の過程を経て、すべての造血系統の細胞を生み出します。リンパ系前駆細胞はこの過程によって生成され、胸腺に移動し、そこでネガティブセレクションによって自己に反応するT細胞が除去されます。レシピエントの骨髄にドナー幹細胞が存在すると、ドナーに反応するT細胞は自己反応性であるとみなされ、アポトーシスを起こします。[ 1 ]
慢性拒絶反応はゆっくりと進行し、通常は初期拒絶反応期を生き延びた移植片で発生します。[ 68 ]慢性拒絶反応が正確にどのように機能するかはまだ科学者には不明であり、異種移植片が初期の急性拒絶反応期を超えて生き延びることはまれであるため、この分野の研究は困難です。しかしながら、XNAと補体系が主に関与していないことは知られています。[ 68 ]異種移植片の線維化は、免疫反応、サイトカイン（線維芽細胞を刺激する）、または治癒（急性拒絶反応における細胞壊死に続く）の結果として発生します。おそらく慢性拒絶反応の主な原因は動脈硬化です。移植片の血管壁の抗原によって以前に活性化されたリンパ球は、マクロファージを活性化して平滑筋成長因子を分泌します。これにより、血管壁に平滑筋細胞が蓄積し、移植片内の血管が硬化して狭くなります。慢性拒絶反応は臓器の病理学的変化を引き起こし、そのため移植臓器は長年経過すると交換しなければならない。[ 74 ]また、慢性拒絶反応は同種移植に比べて異種移植の方がより進行が速いと予想されている。[ 75 ]
α1,3GTを欠損したノックアウトマウスの作製に成功しており、その結果、免疫原性の高いαGalエピトープが減少したことで、超急性拒絶反応の発生が減少したが、凝固障害としても知られる凝固異常などの異種移植に対する他の障壁は解消されていない。[ 76 ]
異なる臓器の異種移植では、凝固に対する反応が異なります。たとえば、腎臓移植では、心臓移植よりも凝固障害、つまり凝固機能障害の程度が高くなりますが、肝臓の異種移植では重度の血小板減少症が起こり、出血により数日以内にレシピエントが死亡します。[ 76 ]別の凝固障害である血栓症は、タンパク質C抗凝固系に影響を与える既存の抗体によって引き起こされる可能性があります。この影響のため、移植前にブタのドナーを徹底的にスクリーニングする必要があります。研究によると、一部のブタ移植細胞はヒト組織因子の発現を誘導することができ、異種移植された臓器の周囲で血小板と単球の凝集を刺激し、重度の凝固を引き起こす可能性があります。[ 77 ]さらに、ブタのフォン・ヴィルブランド因子との接触により、自発的な血小板蓄積が起こる可能性があります。[ 77 ]
α1,3Gエピトープが異種移植における大きな問題であるのと同様に、凝固調節異常も懸念事項である。移植する特定の臓器に基づいて凝固活性の変動を制御できる遺伝子組み換えブタは、必要な臓器や組織のヒトからの提供を受けられない年間7万人の患者にとって、異種移植をより容易に利用できる解決策にするだろう。[ 77 ]
動物の臓器が人間の臓器の生理機能を代替できるかどうかを判断するには、広範な研究が必要です。多くの課題があります。例えば、以下のようなものがあります。
異種動物症（人獣共通感染症または異種動物症とも呼ばれる）は、異種移植を介して種間で感染性病原体が伝播することである。動物からヒトへの感染は通常まれであるが、過去には発生している。その一例として、鳥インフルエンザがあり、インフルエンザAウイルスが鳥からヒトに伝播した。[ 78 ]異種移植は、次の3つの理由から疾患伝播の可能性を高める可能性がある。(1)移植によって、通常は疾患伝播を防ぐのに役立つ物理的障壁が破られる、(2)移植を受けた患者は重度の免疫抑制状態になる、(3)トランスジェニックブタで発現するヒト補体制御因子（CD46、CD55、CD59）がウイルス受容体として機能することが示されており、補体系によるウイルスの攻撃からウイルスを保護するのにも役立つ可能性がある。[ 79 ]
豚が媒介するウイルスの例としては、豚ヘルペスウイルス、ロタウイルス、パルボウイルス、サーコウイルスなどがある。豚ヘルペスウイルスとロタウイルスはスクリーニングによってドナープールから排除できるが、他のウイルス（パルボウイルスやサーコウイルスなど）は食品や履物を汚染し、群れに再感染する可能性がある。したがって、臓器提供者として使用する豚は厳格な規制の下で飼育され、微生物や病原体について定期的にスクリーニングされなければならない。未知のウイルスや動物に有害でないウイルスもリスクとなる可能性がある。[ 79 ]特に懸念されるのは、豚ゲノムに組み込まれる垂直感染微生物であるPERV（豚内在性レトロウイルス）である。異種移植のリスクは二重であり、個人が感染する可能性があるだけでなく、新たな感染がヒト集団で流行を引き起こす可能性がある。このリスクのため、FDAは2006年に、異種移植を受けた患者は生涯にわたり綿密に監視され、異種移植の兆候が見られた場合は隔離されるべきであると提言した。[ 80 ] それ以降、移植に成功した豚の腎臓では、豚ゲノムからPERVが排除されている。[ 36 ] [ 43 ]
ヒヒやブタは、自然宿主では無害だが、人間に感染すると極めて毒性が強く致命的となる無数の伝染性病原体を保有している。HIVは、サルから人間に感染したと考えられている病気の一例である。研究者たちは、感染症の発生が起こり得るかどうか、また、制御策を講じているにもかかわらず、その発生を封じ込めることができるかどうかについても分かっていない。異種移植が直面するもう一つの障害は、免疫系による異物の拒絶反応である。これらの抗原（異物）は、強力な免疫抑制剤で治療されることが多いが、その結果、患者は他の感染症にかかりやすくなり、実際に病気を悪化させる可能性がある。これが、臓器を患者のDNAに適合させるように改変する必要がある理由である（組織適合性）。
2005年、オーストラリア国立保健医療研究評議会（NHMRC）は、動物ウイルスが患者や地域社会に伝染するリスクが解決されていないと結論付け、動物からヒトへの移植を18年間停止すると宣言した。[ 81 ] これは、NHMRCのレビューで「適切な規制が行われれば、潜在的な利益を考慮すればリスクは最小限で許容できる」と述べられた後、2009年に撤回された。レビューでは、世界保健機関と欧州医薬品庁による異種移植の管理と規制に関する国際的な動向が引用されている。[ 82 ]
内在性レトロウイルスは、ほとんどすべての哺乳類種のゲノムに存在する、古代のウイルス感染の名残です。染色体DNAに組み込まれ、遺伝によって垂直伝達されます。[ 75 ]時間の経過とともに蓄積される多くの欠失と突然変異のため、通常は宿主種では感染性はありませんが、ウイルスが別の種で感染性を持つようになることがあります。[ 63 ] PERVは、培養した豚の腎臓細胞から放出されたレトロウイルス粒子として最初に発見されました。[ 83 ]ほとんどの豚の品種は、 DNAに約50個のPERVゲノムを保有しています。[ 84 ]これらのほとんどが欠陥のあるものである可能性が高いですが、一部は感染性ウイルスを産生できる可能性があるため、脅威となるものを特定するために、すべてのプロウイルスゲノムをシーケンスする必要があります。さらに、相補性と遺伝子組換えにより、2つの欠陥PERVゲノムが感染性ウイルスを生み出す可能性があります。[ 85 ]感染性PERVには3つのサブグループ（PERV-A、PERV-B、PERV-C）があります。実験では、PERV-AとPERV-Bが培養中のヒト細胞に感染できることが示されています。[ 84 ] [ 86 ]現在までに、PERVの伝播を実証した実験的異種移植はありませんが、これはヒトにおけるPERV感染が不可能であることを意味するものではありません。[ 79 ] CRISPR Cas9ゲノム編集技術 を使用して、ゲノム内の62個のPERVすべてを不活化するようにブタ細胞が操作され、 [ 87 ]培養中のブタからヒト細胞への感染が排除されました。[ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]
異種移植は、初めて試みられて以来、物議を醸す処置となっている。動物愛護団体を含む多くの人々は、人間の使用のために動物の臓器を採取するために動物を殺すことに強く反対している。[ 91 ] 1960年代には、多くの臓器がチンパンジーから採取され、重篤な病気の人に移植されたが、その後長くは生きられなかった。[ 92 ]異種移植の現代の科学的支持者は、社会への潜在的な利益がリスクを上回るため、異種移植を追求することが道徳的な選択であると主張している。[ 93 ]主要な宗教のいずれも、生命を救う移植のために遺伝子組み換えブタの臓器を使用することに反対していない。[ 94 ]しかし、仏教やジャイナ教などの宗教は、すべての生き物に対する非暴力を長い間提唱してきた。[ 65 ] 一般的に、ブタやウシの組織を人間に使用することは、いくつかの宗教的信念といくつかの哲学的反対を除いて、ほとんど抵抗を受けていない。同意なしの実験に関する教義が現在では遵守されているが、これは過去には見られなかったことであり、新たな宗教的指針が、より明確なエキュメニカルな指針に基づく医学研究の推進につながる可能性がある。「共通規則」は、2011年時点の米国の生命倫理に関する義務である。[ 95 ]
20世紀初頭、異種移植の研究が始まったばかりの頃は、その倫理性を問う者はほとんどおらず、動物を同種移植の「自然な」代替手段として捉えていた。[ 96 ]セルジュ・ヴォロノフのような異種移植者を風刺劇で嘲笑したり、ヴォロノフが睾丸を摘出したことで精神的に動揺した霊長類を描いた画像が出回ったりしたが、動物の権利に関する懸念からこの科学に疑問を呈する真剣な試みはまだ行われていなかった。[ 96 ]少なくともフランスでは、20世紀前半には異種移植は真剣に受け止められていなかった。[ 96 ]
1984年のベビー・フェイ事件をきっかけに、動物の権利活動家たちは抗議活動を開始し、メディアの注目を集め、病気の人間の命を救うために動物の臓器を使用することは非倫理的であり、動物自身の権利を侵害していると考える人々がいることを証明した。[ 96 ]動物を人間の意志で要求に応じて屠殺するための単なる道具として扱うことは、彼らが望まない世界につながるだろう。[ 96 ]移植の支持者たちは反論し、人間の命を救うことは動物の命を犠牲にすることを正当化すると主張した。[ 96 ]ほとんどの動物の権利活動家は、霊長類の臓器の使用は、例えば豚の臓器の使用よりも非難されるべきものだと考えた。[ 96 ]ピーター・シンガーらが述べているように、多くの霊長類は、知的障害のある人間や人間の乳児よりも優れた社会構造、コミュニケーション能力、愛情を示している。[ 97 ]それにもかかわらず、動物の苦痛が規制当局に異種移植を阻止する十分な動機を与える可能性は極めて低い。[ 65 ]
異種移植の将来的な利用を検討する際には、自律性とインフォームド・コンセントが重要である。異種移植を受ける患者は、その手順を十分に理解し、外部からの圧力によって選択を左右されるべきではない。 [ 98 ]患者は、そのような移植のリスクと利点を理解する必要がある。公衆衛生上の側面も考慮に入れるべきである。[ 99 ]
国際異種移植協会の倫理委員会は2003年に、主要な倫理的問題の一つは、このような処置に対する社会の反応であると指摘した。[ 100 ]
4つの生命倫理原則の適用は、研究室の倫理的行動において標準化されている。[ 101 ] 4つの原則は、インフォームド・コンセント、危害を加えないというヒポクラテスの誓い、他者を助けるためにスキルを使用すること、質の高いケアを受ける権利を保護することを強調している。[ 102 ]
異種移植は将来的に医学的な利益をもたらす可能性がある一方で、感染症を人体に持ち込み、広めるという深刻なリスクも伴います。[ 103 ]感染症監視の基盤を形成する目的で、各国政府によってガイドラインが作成されています。[ 103 ]英国のガイドラインでは、患者は「疫学的目的で保管される定期的な身体サンプルの提供」、「死亡時の死後分析、死後のサンプルの保管、およびこの同意の家族への開示」、「血液、組織、または臓器の提供を控えること」、「性交を行う際のバリア避妊具の使用」、「氏名と現在の住所を登録簿に保管し、海外へ移動する際には関係保健当局に通知すること」、「研究者、専門的なサービスを求めるすべての医療専門家、および現在および将来の性的パートナーなどの密接な接触者に対して、異種移植を受けた者としてのステータスを含む機密情報を開示すること」に同意する必要があると規定されています。[ 103 ]患者は生涯にわたり、または政府が公衆衛生上の安全対策が不要であると判断するまで、これらの規則を遵守しなければならない。[ 103 ]
食品医薬品局（FDA）は、移植が行われた場合、レシピエントは生涯にわたってモニタリングを受け、撤回する権利を放棄しなければならないとも述べている。生涯にわたるモニタリングが必要な理由は、急性感染症が発生するリスクがあるためである。FDAは、受動的スクリーニングプログラムを実施し、レシピエントの生涯にわたって継続すべきだと提言している。[ 104 ]