組織適合性

組織適合性、あるいは組織適合性は、ヒト白血球抗原（HLA）あるいは主要組織適合遺伝子複合体（MHC）と呼ばれる遺伝子セットの、同じ、あるいは十分に類似した対立遺伝子を持つ特性である。 ^[1]各個人は、細胞の表面で多くの独自のHLAタンパク質を発現し、細胞が自己の一部であるか侵入生物であるかを免疫系に知らせる。^[2] T細胞は外来のHLA分子を認識し、免疫反応を引き起こして外来細胞を破壊する。^[3]組織適合性検査は、臓器、組織、または幹細胞の移植全体に関連するトピックに最も関連しており、ドナーのHLA対立遺伝子とレシピエントのHLA対立遺伝子の類似性または相違性により、免疫系が移植を拒絶する。 ^[4]潜在的なHLA対立遺伝子の多種多様さは、個人間で独自の組み合わせをもたらし、適合を困難にする。

MHCの発見と移植における組織適合性の役割は、20世紀の多くの科学者の共同作業によるものでした。移植拒絶反応の遺伝学的根拠は、1914年にC.C.リトルとアーネスト・タイザーによってネイチャー誌に発表された論文で提唱されました。この論文では、遺伝的に同一のマウス間で移植された腫瘍は正常に成長するが、同一でないマウス間で移植された腫瘍は拒絶反応を起こし、成長しないということが示されました。^[5]移植拒絶反応における免疫系の役割はピーター・メダワーによって提唱されました。メダワーは第二次世界大戦の犠牲者に対する皮膚移植で、個人間の皮膚移植は個人内での自己移植よりも拒絶反応率がはるかに高く、免疫系を抑制すると皮膚移植の拒絶反応が遅れることを示しました。^[6]メダワーはこの研究により1960年のノーベル賞を共同受賞しました。^[7]

1930 年代と 1940 年代に、ジョージ・スネルとピーター・ゴラーは、マウスの系統間で移植を可能にする類似の遺伝因子を個別に分離し、それぞれ H と抗原 II と名付けました。これらの因子は実際には同じものであり、遺伝子座は H-2 と名付けられました。スネルは、H-2 細胞表面タンパク質と移植受容の関係を説明するために「組織適合性」という用語を考案しました。^[8]組織適合性複合体のヒト版は、 1950 年代にジャン・ドーセットによって発見されました。彼は、輸血を受けた人がドナー細胞のみを標的とする抗体を産生していることに気付きました。^[9]これらの抗体の標的、つまりヒト白血球抗原 (HLA) は、スネルとゴラーのマウス MHC のヒト相同体であることが発見されました。スネル、ドーセット、バルージ・ベナセラフは、 MHC と HLA の発見により 1980 年のノーベル賞を共同受賞しました。^[10]

HLAは主要組織適合遺伝子複合体（MHC）のヒト型であり、 6番染色体の6p21.3に位置している。 ^[11]個人は両親から1つずつ、2つの異なるHLAハプロタイプを受け継ぎ、それぞれに免疫系が外来侵入者を認識するのに役立つ200以上の遺伝子が含まれている。これらの遺伝子には、MHCクラスIおよびクラスII細胞表面タンパク質が含まれる。^[12] MHCクラスI分子（HLA-A、HLA-B、およびHLA-C）はすべての核細胞に存在し、抗原が細胞内に存在することを免疫細胞に知らせる役割を担っている。^[2] MHCクラスII分子（HLA-DR、HLA-DQ、およびHLA-DP）は抗原提示細胞にのみ存在し、侵入生物からの分子を免疫系の細胞に提示する役割を担っている。^[13]

MHC遺伝子は高度に多型性があり、集団内には何千ものバージョンのMHC受容体が存在します。ただし、1人の個人が持つことのできるバージョンは、1つの遺伝子座につき2つまでです。^[14] MHC受容体は共優性発現しており、これはすべての遺伝対立遺伝子が個人によって発現されることを意味します。^[15] HLAには多種多様な潜在的な対立遺伝子と複数の遺伝子座があるため、個人内で多くのユニークな組み合わせが可能になります。

移植を受けた後、レシピエントのT細胞はドナー組織上の外来MHC分子によって活性化され、免疫系が提供組織を攻撃するように誘導します^[3]ドナーとレシピエントのHLA対立遺伝子が類似しているほど、宿主の免疫系が認識して攻撃するドナー組織上の外来標的が少なくなります。^[16] 2人の個人が組織適合性があるかどうかを判断する際に考慮すべきMHC分子の数と選択は、用途に応じて変動しますが、HLA-A、HLA-B、およびHLA-DRが一致すると、患者の転帰が改善されることが示されています。^[17]組織適合性は全臓器移植に測定可能な影響を及ぼし、患者と臓器の両方の平均余命を延ばします。^[3]したがって、HLAの類似性は、組織または臓器移植のドナーを選択する際に関連する要素です。これは、膵臓移植と腎臓移植の場合に特に重要です。

HLA遺伝子の遺伝的性質により、家族のメンバーは組織適合性を持つ可能性が高くなります。兄弟が両親から同じハプロタイプを受け継ぐ確率は25％ですが、兄弟が1つのハプロタイプだけを共有する確率は50％、どちらも共有しない確率は25％です。た​​だし、交差による変動性により、ハプロタイプは世代間で再編成される可能性があり、兄弟が中間的な一致になる場合があります。^[18]

必要とされる組織適合性の程度は、組織や臓器の種類、レシピエントの病状などの個々の要因によって異なります。不適合な個人間でも全臓器移植が成功する可能性がありますが、組織適合性の向上により拒絶反応率が低下し、寿命が延び、関連する病院費用が全体的に低くなります。^[19] HLA適合の影響は全臓器移植の間でも異なり、心臓、肺、その他の臓器と比較して肝臓移植では重要性が低いと報告している研究もあります。^[17]比較すると、造血幹細胞移植では、ドナーの免疫系がレシピエントのMHC分子を異物として認識し、免疫反応を起こす移植片対宿主病のリスクが高いため、より高い適合性が必要になることがよくあります。 ^[20]移植された組織の中には、角膜など、異物MHC分子を検出する可能性のあるT細胞にさらされていないものがあり、そのため組織適合性は移植の要因ではありません。^[21]年齢などの個人的要因がマッチングプロトコルの考慮要素となることがある。高齢の移植患者はMHCタンパク質に対する免疫反応が遅く、そのため良好な結果を得るために適合性はそれほど必要ではないからである。 ^[22]術後の免疫抑制療法は、外来HLA分子に対する免疫系の反応を弱めることで免疫反応を弱め、組織拒絶を防ぐためによく使用され、^[23]非同一移植レシピエントにおける移植成功の可能性を高めることができる。^[24]

組織移植における組織適合性の臨床的重要性のため、HLA 対立遺伝子発現を確認するためにいくつかのタイピング方法が使用されます。

血清学的タイピングでは、レシピエントのリンパ球を、さまざまな HLA 対立遺伝子に対する既知の抗体を含む血清とともにインキュベートします。血清にレシピエントのリンパ球に存在する HLA 対立遺伝子に特異的な抗体が含まれている場合、抗体は細胞に結合し、補体シグナル伝達カスケードを活性化して細胞溶解を引き起こします。溶解した細胞はトリパンブルーなどの添加された染料を吸収し、識別が可能になります。どの血清が細胞溶解を引き起こすかを比較することで、レシピエントの細胞の細胞表面に存在する HLA 対立遺伝子を識別できます。^[25]

血清学的タイピングは、発現しているHLAアレルを迅速に特定し、免疫学的意義がほとんどない可能性のある発現していないアレルを無視するという利点がある。しかし、マッチングに必要なアレルのサブクラスは認識されない。^[25]

HLAアレルは、染色体6上のHLA遺伝子座を直接分析することで決定できます。配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ、配列特異的プライマーPCR増幅、および直接シーケンシングはすべて、HLAアレルの特定に使用でき、多くの場合、アミノ酸レベルの解像度が得られます。分子的方法は、まれでユニークなアレルをより正確に特定できますが、発現レベルに関する情報は提供されません。^[25]

• クローン選択理論
• 主要組織適合遺伝子複合体（MHC）
• 組織型判定
• 移植拒絶反応

• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の組織適合性