脂質アンカータンパク質

脂質アンカータンパク質^（脂質結合タンパク質とも呼ばれる）は、細胞膜の表面に存在するタンパク質で^{、細胞膜内に埋め込まれた}脂質に共有結合している。これらのタンパク質は、同様の脂肪酸末端とともに膜の二重層構造内に挿入され、その位置を占める。脂質アンカータンパク質は^、細胞膜のどちら側にも存在することができる。したがって、脂質はタンパク質を細胞膜に固定する役割を果たす。^{[1] [2]これらは}プロテオリピドの一種である。

脂質基はタンパク質相互作用において役割を果たし、それが結合しているタンパク質の機能に寄与することができる。^[2]さらに、脂質は膜会合の媒介物として、または特定のタンパク質間相互作用の決定因子として働く。^[3]例えば、脂質基は分子の疎水性を高める上で重要な役割を果たすことができる。これにより、タンパク質と細胞膜およびタンパク質ドメインとの相互作用が可能になる。^[4]動的な役割^{[明確化が必要]では、脂質化はタンパク質を基質から隔離してタンパク質を不活性化し、その後}基質提示によってタンパク質を活性化することができる。

全体的に、脂質アンカータンパク質には、プレニル化タンパク質、脂肪酸アシル化タンパク質、グリコシルホスファチジルイノシトール結合タンパク質（GPI）の3つの主要なタイプがあります。^{[2] [5]}タンパク質には複数の脂質グループが共有結合している場合がありますが、^{[説明が必要]}脂質がタンパク質に結合する部位は脂質グループとタンパク質の両方によって異なります。^[2]

プレニル化タンパク質は、タンパク質のシステイン残基に疎水性イソプレンポリマー（すなわち、分岐した5炭素炭化水素^{[6] ）が共有結合したタンパク質である。 [2] [3]}より具体的には、これらのイソプレノイド基、通常はファルネシル（15炭素）およびゲラニルゲラニル（20炭素）は、タンパク質のC末端付近のシステイン残基でチオエーテル結合を介してタンパク質に結合している。^{[3] [4]}脂質鎖のこのプレニル化は、タンパク質と細胞膜との相互作用を促進する。^[1]

プレニル化モチーフ「CaaX ボックス」は、タンパク質における最も一般的なプレニル化部位、すなわちファルネシルまたはゲラニルゲラニルが共有結合する部位である。^{[2] [3]} CaaX ボックス配列において、C はプレニル化されるシステイン、A は任意の脂肪族アミノ酸、X は発生するプレニル化の種類を決定する。X が Ala、Met、Ser、または Gln の場合、タンパク質はファルネシルトランスフェラーゼ酵素によってファルネシル化され、X が Leu の場合、タンパク質はゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ I酵素によってゲラニルゲラニル化される。^{[3] [4]}これらの酵素は両方とも類似しており、それぞれ 2 つのサブユニットを含む。^[7]

プレニル化タンパク質は、真核細胞の成長、分化、形態にとって特に重要です。^[7]さらに、タンパク質のプレニル化は、細胞膜に対する可逆的な翻訳後修飾です。プレニル化タンパク質と細胞膜のこの動的な相互作用は、シグナル伝達機能にとって重要であり、がんなどの疾患プロセスで制御不能になることがよくあります。^[8]より具体的には、Rasはファルネシルトランスフェラーゼを介してプレニル化を受けるタンパク質であり、スイッチがオンになると、細胞の成長と分化に関与する遺伝子をオンにすることができます。したがって、Ras シグナル伝達が過剰に活性化すると、がんにつながる可能性があります。^[9]これらのプレニル化タンパク質とそのメカニズムを理解することは、がんと闘うための医薬品開発の取り組みにとって重要でした。^{[10]その他のプレニル化タンパク質には、} Rabファミリーと Rho ファミリーのメンバー、およびラミンが含まれます。^[7]

HMG-CoA還元 酵素代謝経路に関与する重要なプレニル化鎖には、ゲラニルゲラニオール、ファルネソール、ドリコールなどがある^[1]。これらのイソプレンポリマー（ゲラニルピロリン酸やファルネシルピロリン酸など）は、プレニルトランスフェラーゼなどの酵素を介した縮合に関与し、最終的に環化してコレステロールを形成する^[2]。

脂肪酸アシル化タンパク質は、翻訳後に修飾され、特定のアミノ酸残基に脂肪酸が共有結合したタンパク質である。^{[11] [12]}タンパク質に共有結合する最も一般的な脂肪酸は、飽和ミリスチン酸（炭素数14）とパルミチン酸（炭素数16）である。タンパク質は、これらの脂肪酸のいずれかまたは両方を含むように修飾することができる。^[11]

N-ミリストイル化（すなわちミリスチン酸の付加）は、一般的に不可逆的なタンパク質修飾であり、典型的にはタンパク質合成中に起こる^{[11] [13]} 。ミリスチン酸は、アミド結合を介してN末端グリシン残基のα-アミノ基に付加される。^{[2] [12]この反応は、} N-ミリストイルトランスフェラーゼによって促進される。これらのタンパク質は通常、Met - Gly配列で始まり、 5番目の位置はセリンまたはスレオニンのいずれかである。 ^[11]ミリストイル化されたタンパク質は、シグナル伝達カスケード、タンパク質間相互作用、およびタンパク質の標的化と機能を制御するメカニズムに関与している。^[13]タンパク質のミリストイル化が重要な例として、アポトーシス、プログラム細胞死が挙げられる。タンパク質BH3相互作用ドメインデスアゴニスト（Bid）はミリストイル化された後、タンパク質をミトコンドリア膜に移動させてシトクロムcを放出し、最終的に細胞死につながります。^[14]ミリストイル化され、アポトーシスの調節に関与する他のタンパク質には、アクチンとゲルゾリンがあります。

S-パルミトイル化（すなわちパルミチン酸の付加）は、パルミチン酸がチオエステル結合を介して特定のシステイン残基に付加される可逆的なタンパク質修飾である。^{[2] [11]} S-アシル化という用語は、他の中鎖および長鎖脂肪酸もパルミトイル化タンパク質に付​​加されている場合に使用されることもある。タンパク質のパルミトイル化のコンセンサス配列は特定されていない。^[11]パルミトイル化タンパク質は主に細胞膜の細胞質側に存在し、膜貫通シグナル伝達に関与している。パルミトイル基はパルミトイルチオエステラーゼによって除去することができる。この逆パルミトイル化はタンパク質と膜の相互作用を調節し、シグナル伝達プロセスに関与していると考えられている。^[2]さらに、これによりタンパク質の細胞内局在、安定性、輸送を調節することができる。^[15]タンパク質のパルミトイル化が細胞シグナル伝達経路に関与する例としては、シナプスにおけるタンパク質のクラスター化があげられる。シナプス後肥厚タンパク質95（PSD-95）がパルミトイル化されると、膜に限定され、シナプス後膜のイオンチャネルに結合してクラスター化できるようになります。したがって、パルミトイル化は神経伝達物質の放出の調節に役割を果たす可能性があります。^[16]

パルミトイル化はタンパク質の脂質ラフトへの親和性を媒介し、タンパク質のクラスター形成を促進する。^[17]クラスター形成は2つの分子の近接性を高めることができる。あるいは、クラスター形成はタンパク質を基質から隔離することができる。例えば、ホスホリパーゼD（PLD）のパルミトイル化は、酵素をその基質であるホスファチジルコリンから隔離する。コレステロールレベルが減少するかPIP2レベルが増加すると、パルミチン酸媒介局在は破壊され、酵素はPIP2に移動し、そこで基質に遭遇し、基質提示によって活性化される。^{[18] [19] [20]}

グリコシルホスファチジルイノシトールアンカータンパク質（GPIアンカータンパク質）は、タンパク質のC末端カルボキシル基へのアミド結合を介してGPI複合体分子群に結合されます。 ^{[21]このGPI複合体は、}ホスホエタノールアミン、線状四糖（3つのマンノースとグルコサミニルで構成）、およびホスファチジルイノシトールという、相互に結合されたいくつかの主要成分で構成されています。^[22]ホスファチジルイノシトール基は、四糖の非N-アセチル化グルコサミンにグリコシド結合しています。次に、 （四糖の）非還元末端のマンノースとホスホエタノールアミンの間にホスホジエステル結合が形成されます。次に、ホスホエタノールアミンは、それぞれのタンパク質のカルボキシル基のC末端にアミド結合します。 ^[2] GPIの結合は、GPI-トランスアミダーゼ複合体の作用によって起こります。^[22]ホスファチジルイノシトールの脂肪酸鎖は膜に挿入され、タンパク質を膜に固定する。^[23]これらのタンパク質は細胞膜の外側表面にのみ存在する。^[2]

四糖類の糖残基とホスファチジルイノシトール基の脂肪酸残基は、タンパク質によって異なります。^[2]この多様性により、GPIタンパク質は、加水分解酵素、接着分子、受容体、プロテアーゼ阻害剤、補体制御タンパク質として機能するなど、幅広い機能を持つことができます。^[24]さらに、GPIタンパク質は、胚発生、発達、神経発生、免疫系、受精において重要な役割を果たします。^[21]より具体的には、卵子血漿上のGPIタンパク質IZUMO1R （ローマの豊穣の女神にちなんでJUNOとも呼ばれる）は、精子と卵子の融合に不可欠な役割を果たします。 卵子の細胞膜からIZUMO1R（JUNO）GPIタンパク質を放出すると、精子は卵子と融合できなくなり、このメカニズムが卵子の細胞膜での多精子受精ブロックに寄与している可能性が示唆されています。^[25] GPI修飾によって可能になる他の役割としては、膜ミクロドメインとの関連、一時的なホモ二量体化、または極性細胞における頂端選別などがある。^[21]

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