複製サイクル ポリオウイルスの複製サイクルは、細胞表面受容体CD155への結合によって開始される（1）。ウイルス粒子は細胞膜に孔を形成し、そこからウイルスRNAが細胞質に放出される（2）。ウイルスRNAの翻訳はIRESを介したメカニズムによって行われる（3）。ポリタンパク質は切断され、成熟したウイルス蛋白質が生成される（4）。プラス鎖RNAは相補的なマイナス鎖合成の鋳型として機能し、二本鎖複製型（RF）RNAが生成される（5）。1本のマイナス鎖から多数のプラス鎖RNAコピーが生成される（6）。新たに合成されたプラス鎖RNA分子は、さらに多くのウイルス蛋白質の翻訳の鋳型として機能するか（7）、カプシドに包まれ（8）、最終的に子孫ウイルス粒子が生成される。感染細胞の溶解により、感染性子孫ウイルス粒子が放出される（9）。[ 4 ] ポリオウイルスは、細胞表面の免疫グロブリン 様受容体CD155 （ポリオウイルス受容体またはPVRとも呼ばれる）[ 5 ] [ 6 ]に結合することでヒト細胞に感染する。 [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] 細胞膜 への付着後、ウイルス核酸の侵入は、2つの方法のいずれかで起こると考えられていた。1つは、細胞膜に孔 が形成され、そこからRNAが宿主細胞の細胞質に「注入」される方法、もう1つは、受容 体介在性エンドサイトーシス によるウイルスの取り込みである。[ 10 ] [ 11 ]
ポリオウイルスはプラス鎖RNAウイルス です。そのため、ウイルス粒子内に含まれるゲノムはメッセンジャーRNA として利用でき、宿主細胞によって直ちに翻訳されます 。ウイルスは細胞に侵入すると、細胞の翻訳機構を乗っ取り、ウイルス特異的なタンパク質の産生を優先して細胞のタンパク質合成を阻害します。[ 12 ] 5' 末端 は700ヌクレオチド以上と非常に長く、高度に構造化されています。ウイルスゲノムのこの領域は、内部リボソーム進入部位 （IRES）と呼ばれます。この領域は、多くの二次構造と3つまたは4つのドメインから構成されています。ドメイン3は、2つの4方向ジャンクションで連結されたさまざまな安定なステムループに保存された構造モチーフを含む自己折り畳みRNA要素です。IRESは多くのドメインから構成されているため、これらのドメイン自体も多くのループから構成されており、リボソームを乗っ取ることで5'末端キャップのない修飾翻訳に寄与しています。ドメイン 3 の相互作用ループは GNRA テトラループとして知られています。GUAA テトラループのアデノシン A180 および A181 残基は、それぞれ受容体の C230/G242 および G231/C241 の塩基対との非標準的な塩基対相互作用を介して水素結合を形成します。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]
ポリオウイルスのmRNAは1つの長いポリペプチド として翻訳されます。このポリペプチドは、内部プロテアーゼによって約10個の個々のウイルス蛋白質に自己切断されます。すべての切断が同じ効率で起こるわけではありません。したがって、ポリペプチド切断によって生成される蛋白質の量は異なります。たとえば、3D pol は、カプシド蛋白質VP1-4よりも少量生成されます。[ 18 ] : [ 19 ] [ 3 ] [ 20 ]
ポリオウイルス1型のゲノム構造[ 4 ] 3D polは 、ウイルスRNAゲノムの複数コピーを作成する機能を持つRNA依存性RNAポリメラーゼである。 2Aプロテアーゼ および3Cプロテアーゼ /3CDプロテアーゼ は、ウイルスポリペプチドを切断するプロテアーゼである。 VPg （3B）は、ウイルスRNAに結合する小さなタンパク質であり、ウイルスの正鎖および負鎖RNAの合成に必要である。2BC、2B、2C（ATPase）、[ 21 ] 3AB、3A、3B タンパク質は、ウイルス複製に必要なタンパク質複合体を構成します。 VP0はさらにVP2とVP4、VP1とVP3に切断され、ウイルスキャプシドのタンパク質となる。 翻訳、転写、ゲノム複製という単一のプロセスを経て、(+)RNAの合成が実現する。感染性(+)RNAを複製するには、複数の(−)RNAのコピーが転写され、(+)RNA合成のテンプレートとして使用される必要がある。複製中間体(RI)は、テンプレートRNAと長さの異なる複数の成長中のRNAからなるRNA分子の集合体であり、(−)RNAと(+)RNAの両方の複製複合体に見られる。各ネガティブ鎖RNAとポジティブ鎖RNAの合成には、ポリオウイルスのVPgタンパク質がプライマーとして機能する。ポリオウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼは、+ssRNAゲノムの3'末端のポリ(A)テールをネガティブ鎖アンチゲノムRNA合成のパターンとして利用し、VPgタンパク質に2つのウラシルヌクレオチド(UU)を付加する。この−ssRNA合成を開始するには、VPgのチロシンヒドロキシル基が必要です。しかし、正鎖RNA合成を開始するには、CRE依存性VPgウリジル化が必要です。つまり、VPgは再びプライマーとして使用されますが、今回はシス作用複製エレメント（CRE）をテンプレートとして使用して2つのウリジン三リン酸が付加されます。[ 22 ] [ 23 ]
ポリオウイルスのCREは、未完成の塩基対ステムと61ヌクレオチドからなる最終ループとして同定されています。CREはエンテロウイルスに見られます。これは高度に保存された二次RNA構造要素であり、ゲノムのポリタンパク質コード領域に埋め込まれています。この複合体は、コード活性のないゲノムの5'領域に転座することができ、少なくとも元の位置から3.7kb離れています。このプロセスは、活性に悪影響を与えることなく起こり得ます。CREコピーは複製に悪影響を与えません。CREで起こるVPgのウリジル化プロセスには、RNA結合タンパク質である3CD pro の存在が必要です。これはCREに直接かつ特異的に結合します。その存在により、VPgはCREに適切に結合することができ、一次生産は問題なく進行します。[ 24 ]
(+) RNA分子の一部は、さらなる(−) RNA合成の鋳型として使用され、一部はmRNAとして機能し、一部は子孫ウイルスのゲノムとなる運命にある。[ 18 ]
新規ウイルス粒子の組み立て（すなわち、宿主細胞外で生存可能なプロカプシドへの子孫ゲノムのパッケージング）には、それぞれ以下が含まれる： [ 18 ] ：
VP0、VP3、VP1のそれぞれ5コピーずつ（N末端とVP4がカプシドの内面を形成する）が集合して「五量体」を形成し、12個の五量体が集まってプロカプシドを形成する。（カプシドの外面はVP1、VP2、VP3から構成され、VP1とVP3のC末端が各頂点の周囲に溝を形成する。この頃、VP0の60コピーがVP4とVP2に切断される。） 各プロカプシドは、VPgが5'末端に結合したままのウイルスゲノムのコピーを獲得する。 完全に組み立てられたポリオウイルスは、培養哺乳類細胞での感染開始後4〜6時間で溶解 により宿主細胞の範囲から放出される[ 25 ] 。 [ 26 ] [ 2 ] ウイルス粒子が放出される可能性がある [ 26 ]
ドレイクは、ポリオウイルスが多重再活性化を起こすことができることを実証した。[ 27 ] ゲノムが 同じ宿主細胞内に存在する場合に遺伝子組換えを起こすことができる。カークガードとボルチモア [ 28 ] は、 RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRP）が、負鎖合成中にRdRPが （+）ssRNA テンプレートを切り替えるコピー選択メカニズムによって組換えを触媒するという証拠を提示した。RNAウイルスにおける組換えは、ゲノム損傷を修復するための適応メカニズムであると思われる。[ 29 ] [ 30 ]
起源と血清型 ポリオウイルスは、宿主細胞を認識して侵入するために免疫グロブリン様分子を使用する他のヒト腸管ウイルス（コクサッキーウイルス 、エコーウイルス 、ライノウイルス）と構造的に類似している。 [ 6 ] ポリオウイルスのRNAおよびタンパク質配列の系統 解析は、カプシドの突然変異によってCクラスターコクサッキーAウイルスの 祖先から進化した可能性があることを示唆している。 [ 31 ] 種分化は、細胞受容体特異性が 細胞間接着分子-1 （ICAM-1）（CクラスターコクサッキーAウイルスが使用）からCD155 に変化した結果起こったと考えられ、病原性の変化につながり、ウイルスが神経組織に感染できるようになった。
ウイルスの突然変異率は、RNA ウイルスとしては比較的高く、同義置換率は1.0 × 10 −2 置換/サイト/年、非同義置換率は3.0 × 10 −4 置換/サイト/年である。[ 32 ] アデノシンは 5' 末端では予想よりも少なく、3' 末端では多い。[ 33 ] コドンの 使用はランダムではなく、アデノシンで終わるコドンが好まれ、シトシン またはグアニン で終わるコドンは避けられる。コドンの使用は 3 つの遺伝子型間で異なり、選択よりも突然変異によって引き起こされているように見える。[ 34 ]
ポリオウイルスの3つの血清型 、PV-1、PV-2、PV-3は、それぞれわずかに異なるカプシド タンパク質を持っています。カプシドタンパク質は、細胞受容体の特異性とウイルスの抗原性を決定します。PV -1 は自然界で最もよく見られる型ですが、3つの型すべてが非常に感染力が 強いです。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]。 [ 38 ]。
ポリオに対するワクチン は、各血清型の特定の株を用いて製造されます。不活化ポリオワクチンは、3つの野生型で毒性の強い標準株、MahoneyまたはBrunenders（PV-1）、MEF-1/Lansing（PV-2）、およびSaukett/Leon（PV-3）をホルマリン不活化して製造されます。経口ポリオワクチンには、3つの血清型のポリオウイルスの 弱毒化 （弱体化）生株が含まれています。ウイルス株をサル腎臓上皮細胞で継代培養すると 、ウイルスのIRESに突然変異が生じ、ウイルスが神経組織に感染する能力が阻害（または弱体化）されます。[ 26 ]
ポリオウイルスは以前はピコルナウイルス 科エンテロウイルス 属に属する独立した種として分類されていました。2008年にポリオ ウイルスは 種として認識されなくなり、3つの血清型はピコルナウイルス科エンテロウイルス 属のヒトエンテロウイルスC （後にエンテロウイルスC に改名）という種に割り当てられました。エンテロウイルス 属のタイプ種はポリオウイルス から（ヒト） エンテロウイルスC [ 39 ]
病因 電子顕微鏡写真 あらゆるウイルスの感染の主な決定要因は、細胞に侵入して追加の感染性粒子を産生する能力である。CD155の存在は、ポリオウイルスに感染する動物と組織を定義すると考えられている。CD155は（実験室以外では）ヒト、高等霊長類 、旧世界ザル の細胞にのみ存在する。しかし、ポリオウイルスは厳密にはヒトの病原体であり、他の種には自然には感染しない（ただし、チンパンジー と旧世界ザルは実験的に感染させることができる）。[ 40 ]
CD155 遺伝子は正の選択 を受けているようです。[ 41 ]
ポリオウイルスは腸管ウイルス です。感染は糞口感染経路 で起こり、ウイルスを摂取すると消化管内 でウイルスが複製されます。[ 42 ] ウイルス血症 （血流中のウイルス）が一時的に存在するだけで、ポリオウイルス感染は無症状 です。約5%の症例では、ウイルスが褐色脂肪 、細網内皮 組織、筋肉 などの他の部位に広がり、複製されます。持続的なウイルス複製により二次性ウイルス血症が引き起こされ、発熱、頭痛、咽頭痛などの軽度の症状が現れます。[ 43 ] 中枢神経系 （CNS）に入り、脊髄 、脳幹 、または運動皮質 内の運動ニューロンで複製し、運動ニューロンを選択的に破壊して一時的または永続的な 麻痺 を引き起こすときに発生します。これは、母親から獲得した抗ポリオウイルス抗体 を持っている乳児では非常にまれな事象です。 [ 44 ] 呼吸停止 と死に至ることがあります。麻痺性疾患の場合、筋力低下と麻痺の発症前に筋肉痛と痙攣が頻繁に観察されます。麻痺は通常、回復するまで数日から数週間続きます。[ 45 ]
多くの点で、感染の神経学的段階は、通常の 胃腸 感染の偶発的な逸脱であると考えられている。 [ 10 ] 血液脳関門を通過して血液から直接中枢神経系に入ると予測している。 [ 46 ] 逆行性軸索輸送 を介して神経経路を通って脊髄に輸送されることを示唆している。[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] 単球 またはマクロファージ を介して中枢神経系に持ち込まれるというものである。[ 4 ]
ポリオは中枢神経系の疾患です。しかし、CD155はほとんどまたはすべてのヒト細胞の表面に存在すると考えられています。したがって、受容体の発現は、ポリオウイルスが特定の組織に優先的に感染する理由を説明するものではありません。これは、組織指向性が 細胞感染後に決定されることを示唆しています。最近の研究では、I型インターフェロン 応答（特にインターフェロンαとβ）が、ポリオウイルスの複製を支持する細胞の種類を決定する重要な因子であることが示唆されています。[ 50 ] [ 51 ]
根絶 2002年にインドで行われた子どもへの予防接種キャンペーンで、子どもが経口ポリオワクチンを接種している。 ポリオウイルス ポリオ根絶とは 、ポリオウイルスの世界的な循環を永久に停止させ、それによって引き起こされるポリオ （ポリオ）を根絶することを目標とするもので、1988年に世界保健機関 （WHO）、国連児童基金 （UNICEF）、ロータリー財団が主導して開始された多国籍の 公衆衛生 活動の目的である。[ 55 ] これらの組織は、米国疾病対策センター （CDC）およびゲイツ財団 とともに、世界ポリオ根絶イニシアチブ （GPEI）を通じてキャンペーンを先導してきた。感染症の根絶は、 これまでに2回成功しており、ヒトの天然痘 [ 56 ] 反芻動物 の牛疫 [ 57 ]
病気の蔓延を防ぐにはワクチン接種 が不可欠です。ポリオワクチンには、 弱毒化ポリオ ウイルスを用いた経口ポリオワクチン（OPV）と、注射で投与する不活化 ポリオワクチン（IPV）の2種類があります。OPVは安価で投与も容易であり、接種者以外にも免疫を広げ、接触免疫 を獲得することができます。そのため、これまで主流のワクチンとして使用されてきました。しかし、ワクチン接種率の低い集団でワクチンウイルスが長期にわたって循環すると、突然変異 によってウイルスが再活性化し、ポリオを引き起こす株が出現する可能性があります。また、まれなケースでは、OPVは特に免疫不全 者において、接種者にポリオや持続的な無症状 感染を引き起こすこともあります。IPVは不活化ワクチンであるため、これらのリスクはありませんが、接触免疫は獲得しません。IPVは高価であり、その供給体制もより複雑です。
ナイジェリアは 、野生型ポリオウイルスの風土病的 伝播を公式に停止した最新の国であり、最後の症例は2016年に報告されている。 [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]
現在、アフガニスタン とパキスタンは 、この病気が依然として風土病として分類されている唯一の 2 か国です。[ 61 ] [ 62 ] 野生型 」ポリオウイルス (WPV) と、はるかに蔓延している変異した経口ワクチン株、循環型ワクチン由来ポリオウイルス (cVDPV) または変異ポリオウイルスとして知られる 2 つの発生源から生じています。3 つの野生型ポリオ株それぞれに対するワクチンは、cVDPV 株を生み出しており、cVDPV2 が最も顕著です。cVDPV は、2024 年に世界中で 312 件の麻痺性ポリオ症例を引き起こし、21 か国で検出されました。[ 63 ] [ 64 ]
研究
遺伝子組み換えマウス ヒトはポリオウイルスの唯一の既知の自然宿主ですが、サルは実験的に感染させることができ、長年ポリオウイルスの研究に使用されてきました。1990～91年に、2つの研究室によってポリオの小動物モデルが開発されました。マウスは、ポリオウイルスに対するヒト受容体（hPVR）を発現するように遺伝子操作され ました。[ 65 ] [ 66 ]
通常のマウスとは異なり、遺伝子組み換え ポリオウイルス受容体（TgPVR）マウスは、静脈内 または筋肉内 注射されたポリオウイルス、および脊髄 または脳 に直接注射されたポリオウイルスに対して感受性があります。[ 67 ] 化学的に ヒトやサルのものと類似しています。このヒトポリオウイルス感染のマウスモデルは、ポリオウイルスの生物学と病原性を理解する上で非常に貴重なツールであることが証明されています。[ 68 ]
TgPVRマウスの3つの異なるタイプがよく研究されている：[ 69 ]
TgPVR1マウスでは、ヒトPVRをコードするトランスジーンがマウス第 4染色体に組み込まれている。これらのマウスは、トランスジーンの発現レベルが最も高く、ポリオウイルスに対する感受性も最も高い。TgPVR1マウスは、脊髄内、脳内、筋肉内、および静脈内経路を介してポリオウイルスに感染するが、経口経路では感染しない。 TgPVR21マウスは、ヒトPVRを13番染色体に組み込んでいる。これらのマウスは、脳内経路によるポリオウイルス感染に対する感受性が低いが、これはhPVRの発現レベルが低下しているためと考えられる。TgPVR21マウスは鼻腔内接種によるポリオウイルス感染に対して感受性があることが示されており、粘膜 感染モデルとして有用である可能性がある。[ 70 ] TgPVR5マウスでは、ヒト遺伝子は12番染色体上に位置している。これらのマウスはhPVRの発現レベルが最も低く、ポリオウイルス感染に対する感受性が最も低い。 4番目のTgPVRマウスモデルであるこれらの「cPVR」マウスは、β-アクチン プロモーターによって駆動されるhPVR cDNAを 保有しており、脳内、筋肉内、および鼻腔内経路を介してポリオウイルスに感受性があることが証明されています。さらに、これらのマウスは鼻腔内接種後に球麻痺型ポリオを 発症することができます。[ 70 ] TgPVRマウスの開発は、経口ポリオウイルスワクチン （OPV）の製造に大きな影響を与えました。以前は、霊長類のみがウイルスに感受性があるため、OPVの安全性の監視はサルを使用して行う必要がありました。1999年、世界保健機関は、 ポリオウイルス3型に対するワクチンの有効性を評価する代替方法としてTgPVRマウスの使用を承認しました。2000年には、このマウスモデルは1型および2型ポリオウイルスに対するワクチンの試験に承認されました。[ 71 ]
遺伝子組み換え ポリオウイルスの改変体であるPVSRIPOは 、がん治療の可能性として初期の臨床試験で試験された。[ 72 ] 2022年 9月現在 [ 73 ] [ 74 ]
サビン経口ポリオワクチンに使用されている弱毒化ウイルスの欠点は、 [ 75 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]
歴史
合成 2002年、ストーニーブルック大学の エッカード・ウィマー の研究グループは、化学コードからポリオウイルスを合成することに成功し、世界初の合成ウイルスを製造した。[ 86 ] 遺伝子合成 会社によって組み立てられた。合成DNAには、天然のポリオウイルスと区別できるように19個のマーカーが組み込まれた。 酵素 を用いてDNAを天然の状態であるRNAに戻した。次に、別の酵素を用いてRNAをポリペプチドに翻訳し、機能的なウイルス粒子を生成した。この骨の折れるプロセス全体に2年かかった。新たに作られた合成ウイルスは、PVR遺伝子組み換えマウスに注射され、合成バージョンが病気を引き起こすことができるかどうかを調べた。合成ウイルスはマウス内で複製、感染し、麻痺または死を引き起こすことができた。しかし、合成版は元のウイルスよりも1,000～10,000倍弱く、これはおそらく追加されたマーカーの1つによるものと考えられる。[ 87 ]
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