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ホジキンリンパ腫（HL）は、リンパ節に多核リード・シュテルンベルグ細胞（RS細胞）が存在するがんです。リンパ球と呼ばれる白血球のサブグループに影響を与えるため、リンパ腫に分類されます。[ 2 ] [ 7 ]この病気は、1832年に初めて記述したイギリスの医師トーマス・ホジキンにちなんで名付けられました。 [ 8 ] [ 9 ]症状には、発熱、寝汗、体重減少などがあります。[ 2 ]多くの場合、痛みのないリンパ節の腫れが首、脇の下、または鼠径部に発生します。[ 2 ]罹患した人は、疲労感やかゆみを感じることがあります。[ 2 ]
ホジキンリンパ腫の主な2つのタイプは、古典的ホジキンリンパ腫と結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫です。[ 4 ]ホジキンリンパ腫の症例の約半数はエプスタイン・バーウイルス（EBV）によるもので、これらは一般的に古典型です。[ 3 ] [ 10 ]その他の危険因子には、この疾患の家族歴とHIV/AIDSの罹患が含まれます。[ 2 ] [ 3 ]診断は、リンパ節生検で癌の存在を確認し、リード・シュテルンベルグ細胞を同定することによって行われます。[ 2 ]ウイルス陽性症例は、エプスタイン・バーウイルス関連リンパ増殖性疾患の一種として分類されます。[ 11 ]
ホジキンリンパ腫は、化学療法、放射線療法、幹細胞移植で治療されることがあります。[ 2 ]治療法の選択は、がんの進行度と、がんが予後良好因子を持っているかどうかによって決まることが多いです。[ 2 ]病気が早期に発見されれば、治癒が可能な場合が多いです。[ 8 ]米国では、ホジキンリンパ腫と診断された人の89%が5年以上生存しています。[ 4 ] 20歳未満の人の場合、生存率は97%です。[ 12 ]しかし、放射線や一部の化学療法薬は、その後数十年にわたって他のがん、心臓病、または肺疾患のリスクを高めます。 [ 8 ]
2015年には、世界中で約57万4000人がホジキンリンパ腫を患い、2万3900人（4.2%）が死亡しました。[ 5 ] [ 6 ]米国では、0.2%の人が生涯のうちにこの病気に罹患します。[ 4 ]ほとんどの人は20歳から34歳の間にこの病気と診断されます。[ 4 ]
ホジキンリンパ腫の患者は、以下のような症状を示すことがあります。
ホジキンリンパ腫は、リンパ節腫脹の非癌性原因（様々な感染症など）や他の種類の癌と区別する必要があります。確定診断はリンパ節生検（通常は顕微鏡検査を伴う切除生検）によって行われます。主要臓器の機能と化学療法の安全性を評価するために血液検査も行われます。[ 21 ]陽電子放出断層撮影（PET）は、 CTスキャンでは検出されない小さな沈着物を検出するために使用されます。PETスキャンは、機能画像診断（放射性標識グルコースを使用して高代謝組織を画像化すること）にも有用です。場合によっては、 PETスキャンの代わりにガリウムスキャンが使用されることがあります。[ 22 ]
ホジキンリンパ腫の主な2つのタイプは、古典的ホジキンリンパ腫と結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫です。古典的ホジキンリンパ腫と結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の有病率はそれぞれ約90%と10%です。[ 23 ] [ 24 ]形態、表現型、分子特性、したがって臨床的挙動と症状は、この2つのタイプで異なります。[ 25 ]
古典的ホジキンリンパ腫（結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫を除く）は、リード・シュテルンベルグ細胞の形態とリンパ節生検標本に見られる反応性細胞浸潤の構成（リード・シュテルンベルグ細胞周囲の細胞構成）に基づいて、4つの病理学的サブタイプに分類できます。リード・シュテルンベルグ細胞におけるEBVの存在は、リンパ球減少型HL（70%超）および混合細胞型HL（70%）のサブタイプで最もよく見られますが、リンパ球豊富型HL（40%）ではそれほど一般的ではなく、結節性硬化型HLでは比較的まれです。[ 26 ] [ 27 ]
他の形態では、従来のB細胞マーカー（ CD20など）がすべての細胞に発現しているわけではないが、[ 28 ]リード・シュテルンベルグ細胞は通常B細胞由来である。[ 29 ] [ 30 ]ホジキンリンパ腫は現在、他のB細胞悪性腫瘍とまとめて扱われることが多いが、T細胞マーカー（ CD2やCD4など）が発現することもある。[ 31 ]
ホジキン細胞はインターロイキン-21（IL-21）を産生するが、これはかつてT細胞に特有のものと考えられていた。この特徴は、培養においてHL細胞の周囲に他の免疫細胞が集積する（浸潤）など、古典的ホジキンリンパ腫の挙動を説明する可能性がある。[ 32 ]
結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫（NLPHL）は、古典的ホジキンリンパ腫とは異なるホジキンリンパ腫の別の亜型であり、CD20を発現するポップコーン細胞の存在を特徴とする。[ 24 ] [ 33 ]これらの違いなどにより、NLPHLは、リツキシマブとAVBD化学療法を併用するなど、古典的ホジキンリンパ腫とは異なる治療が行われることが多いが、個々の症例によって異なり、臨床試験が進行中である。[ 24 ]
ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の病期分類は同じです。
ホジキンリンパ腫と診断された後、患者の病期分類は、体のどの部位が影響を受けているかを判断する一連の検査と処置によって行われます。これらの処置には、組織学的検査、身体診察、血液検査、胸部X線撮影、胸部、腹部、骨盤のCT/ PET/ MRIスキャン、および通常は骨髄生検が含まれる場合があります。現在、病期分類にはガリウムスキャンの代わりにPETスキャンが使用されています。PETスキャンでは、リンパ腫に関与する部位が非常に明るく光るため、正確で再現性のある画像が得られます。[ 34 ]以前は、リンパ管造影または外科的開腹術（腹腔を開いて腫瘍を視覚的に検査する）が行われていました。CTスキャンとPETスキャンによる画像診断の進歩により、リンパ管造影または開腹術は非常にまれにしか行われなくなりました。[ 17 ]
このステージングに基づいて、患者はステージング分類に従って分類されます（アンアーバーステージング分類スキームは一般的なものです）：[ 35 ]
全身症状がない場合は病期に「A」を追加し、全身症状がある場合は病期に「B」を追加します。病期を進行させないリンパ節腫瘤からの局所的な節外浸潤の場合は、添え字「E」を追加します。脾臓浸潤がある場合は病期に「S」を追加します。「腫瘤性疾患」が含まれる場合は「X」で示します。[ 36 ]
影響を受けたリンパ節（最も多いのは側頸部リンパ節）は腫大するが、被膜が侵されていないため形状は保たれる。通常、切断面は白灰色で均一である。一部の組織学的亜型（例えば結節性硬化症）では結節状の外観が現れることがある。[ 37 ]
フィブリンリング肉芽腫が見られる場合がある。
リンパ節生検の顕微鏡検査では、リンパ球、組織球、好酸球、形質細胞がさまざまな割合で混在する反応性細胞浸潤の中に、リード・シュテルンベルグ細胞（RSC）（典型および変異型）として知られる散在性の大型悪性細胞が混在し、リンパ節の構造が完全または部分的に破壊されていることが明らかになった。リード・シュテルンベルグ細胞は、目立つ核小体と、 CD45 −、CD30 +、CD15 +/− という珍しい免疫表現型を持つ、しばしば二核の大型細胞として識別される。症例の約 50% で、リード・シュテルンベルグ細胞はエプスタイン・バーウイルスに感染している。[ 38 ]
典型的なリード・シュテルンベルグ細胞の特徴としては、大型（20～50マイクロメートル）、豊富で両染性、微細顆粒状/均質な細胞質、それぞれ好酸性の核小体と厚い核膜を持つ2つの鏡像核（フクロウの目）（クロマチンは核膜の近くに分布している）などが挙げられる。これらの細胞のほぼすべてにおいて、9p/9p24.1染色体のコピー数が増加している。[ 39 ]
バリエーション:
ホジキンリンパ腫は組織型によってさらに細分類される。ホジキンリンパ腫の細胞組織は非ホジキンリンパ腫ほど重要ではない。古典的ホジキンリンパ腫の治療と予後は、通常、組織型よりも病期に依存する。[ 41 ]
治療のアプローチは、ホジキンリンパ腫に関連する急性および長期的な毒性（心臓障害や二次がんなど）を軽減し、全生存率を向上させることを目的としています。[ 42 ]
早期病期（IA期またはIIA期）の患者は、放射線療法または化学療法で効果的に治療できます。治療の選択は、年齢、性別、腫瘍の大きさ、および病理組織学的サブタイプによって異なります。[ 41 ]化学療法レジメンの後に局所放射線療法を追加すると、化学療法単独の治療と比較して、無増悪生存期間が 長くなる可能性があります。[ 43 ]進行期（III期、IVA期、またはIVB期）の患者は、併用化学療法のみで治療されます。胸部に大きな腫瘤がある患者は、どの病期でも通常は併用化学療法と放射線療法で治療されます。[ 44 ]
一般的な非ホジキンリンパ腫治療薬であるリツキシマブ（CD20に対するモノクローナル抗体）は、ほとんどの場合CD20表面抗原が欠如しているため、ホジキンリンパ腫の治療に日常的に使用されていません。リンパ球優位型を含むホジキンリンパ腫におけるリツキシマブの使用についてはレビューされています。[ 48 ] [ 49 ]
高齢はホジキンリンパ腫の有害なリスク因子ですが、一般的に、重篤な合併症のない高齢者（60歳以上）は、治癒を目的とした治療に耐えられるだけの十分な体力があります。しかしながら、高齢患者の治療成績は若年患者の治療成績とは比較にならず、高齢者におけるこの疾患は異なる病態であり、治療決定には異なる考慮事項が関わってきます。[ 50 ] [ 51 ]
再発性および難治性HL患者向けに2つの新規標的薬が開発されました。細胞毒性成分MMAEと結合したCD30抗体であるブレンツキシマブベドチン[ 52 ]と、チェックポイント阻害剤であるニボルマブおよびペムブロリズマブ[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]です。ニボルマブをAVD（ブレオマイシンを含まないABVD）レジメンに追加すると、無増悪生存期間が有意に増加します[ 57 ] 。
ホジキンリンパ腫の治療には、放射線腫瘍医は通常、外部照射療法（EBRTまたはXRTと略されることもあります）を用います。放射線腫瘍医は、高エネルギーのX線と電子を発生させるリニアアクセラレータと呼ばれる装置を用いて、リンパ腫に外部照射療法を行います。治療は一般的に痛みがなく、X線検査を受けるのと似ていると表現されます。治療時間は1回あたり30分未満です。
リンパ腫の場合、放射線腫瘍医ががん細胞を標的とする方法はいくつかあります。病変部位照射とは、放射線腫瘍医ががんがあることがわかっている体の部位のみに放射線を照射することです。[ 58 ]これは多くの場合、化学療法と併用されます。横隔膜より上の首、胸、または脇の下への放射線療法は、マントルフィールド照射と呼ばれます。横隔膜より下の腹部、脾臓、または骨盤への放射線は、逆Yフィールド照射と呼ばれます。全リンパ節照射とは、転移している可能性のある細胞を破壊するために、治療者が体内のすべてのリンパ節に放射線を照射することです。[ 59 ]
ホジキンリンパ腫の多くの患者は治癒率が高く、生存期間も長いため、心血管疾患や、放射線療法領域における急性白血病、リンパ腫、固形腫瘍などの二次悪性腫瘍を含む治療の晩期有害事象に対する懸念が高まっています。現在、早期病期の患者のほとんどは、放射線療法単独ではなく、短縮化学療法と病変部位への放射線療法で治療されています。臨床研究戦略では、高い治癒率を維持しながら治療の晩期罹患率と死亡率を減らすために、化学療法の期間と放射線療法の線量と体積の削減が検討されています。病院では、化学療法に迅速に反応する患者には放射線療法を行わずに治療しています。[ 60 ]
小児期のホジキンリンパ腫の場合、長期的な内分泌系の副作用が大きな懸念事項であり、主に性腺機能障害と成長遅延が挙げられます。性腺機能障害は、特にアルキル化剤による治療や骨盤放射線療法後に最も深刻な内分泌系の長期的な副作用であると考えられます。[ 61 ]
化学療法を受けている患者は血小板輸血が必要になる可能性がある。[ 62 ] [ 63 ]再発の治療に幹細胞移植が必要な場合、移植片対宿主病が発生する可能性がある。[ 64 ]
ホジキンリンパ腫などの血液悪性腫瘍の成人患者に対する標準治療に運動療法を追加しても、死亡率、生活の質、身体機能にはほとんど、あるいは全く差がない可能性がある。これらの運動療法は、うつ病をわずかに軽減する可能性がある。さらに、有酸素運動は疲労を軽減する可能性が高い。不安や重篤な有害事象に対する効果については、証拠が非常に不確実である。[ 65 ]
ホジキンリンパ腫の治療は進歩している。化学療法の種類により、以前よりも高い生存率が見られている。2007年のヨーロッパの試験では、早期段階の患者のうち、予後良好な人（FFP）の5年生存率は98%であったのに対し、予後不良の人でも少なくとも85%であった。[ 66 ]
1998年に国際的な取り組み[ 67 ]により、局所進行性または進行期ホジキンリンパ腫患者における従来の治療の成功率を正確に予測する7つの予後因子が特定されました。5年後の無増悪生存率（FFP）は、患者に存在する因子の数に直接関係していました。因子がゼロの患者の5年FFPは84%です。因子が1つ増えるごとに5年FFP率は7%低下し、5つ以上の因子を持つ患者の5年FFPは42%になります。[ 68 ]
国際研究で特定された予後不良因子は以下のとおりです。
他の研究では、最も重要な予後不良因子として、混合細胞性またはリンパ球減少性の組織像、男性、多数のリンパ節病変部位、進行期、40歳以上の年齢、B症状の存在、高赤血球沈降速度、および腫瘤性疾患（縦隔が3分の1以上拡大、またはあらゆる方向で10cmを超えるリンパ節腫瘤の存在 ）が報告されている[ 69 ] 。
化学療法開始後早期に陽電子放出断層撮影（PET）を使用することで、強力な予後予測能力があることが実証されています。[ 70 ]これにより、PET活性が反応している人では急速に低下するため、化学療法に対する個人の反応を評価することができます。この研究[ 70 ]では、 ABVD化学療法を2サイクル行った後、PETが陰性だった人の83%が3年後に病気がなかったのに対し、PETスキャンが陽性だった人ではわずか28%でした。この予後予測方法は、従来の7つの因子に基づくFFP推定値を改善します。PETに基づくリスク適応型反応を使用して、反応していない人の化学療法を早期に変更することで、患者の転帰を改善できるかどうかを確認するためのいくつかの試験が進行中です。
ホジキンリンパ腫患者における中間PETスキャン結果が陰性（＝予後良好）または陽性（＝予後不良）であった場合、無増悪生存期間への影響については証拠が不明確である。中間PETスキャン結果が陰性であった場合、調整結果を測定した場合と比較して無増悪生存期間が増加する可能性がある。中間PETスキャン結果が陰性であった場合、中間PETスキャン結果が陽性であった場合と比較して全生存期間が大幅に増加する可能性が高い。[ 42 ]
他のリンパ腫とは異なり、ホジキンリンパ腫の症例数は年齢とともに増加するが、ホジキンリンパ腫は症例数の分布曲線が二峰性である。つまり、最も頻繁に発生するのは2つの異なる年齢層であり、1つ目は若年成人（15～35歳）、2つ目は55歳以上である。ただし、これらのピークは国籍によって若干異なる場合がある。[ 72 ]全体として、結節性硬化型を除いて男性に多く、結節性硬化型は女性にやや多い。ホジキンリンパ腫の年間症例数は10万人あたり2.5人で、米国では全がんの0.4%を占めている。[ 4 ]
2010年には、世界全体で約18,000人の死亡者が出ており、1990年の19,000人から減少しています。 [ 1 ] 2012年には、世界中で推定65,950例のホジキンリンパ腫が発生し、25,469人が死亡しました。先進国と発展途上国では、それぞれ28,852例と37,098例が発生しています。[ 73 ]しかし、年齢調整率は先進地域で高く、アメリカ大陸（10万人あたり1.5人）、東地中海地域（10万人あたり1.5人）、ヨーロッパ（10万人あたり2.0人）で最も高くなっています。[ 73 ]東地中海地域は、年齢調整死亡率が10万人あたり1.0と最も高く、これは主に喫煙、肥満、運動不足、生殖行動などの移行経済に関連する生活習慣や環境リスク要因、診断方法の利用可能性、および疾病に対する認識に起因する。[ 73 ]
HIV感染者ではホジキンリンパ腫の症例数が増加している。[ 74 ]
ホジキンリンパ腫は、英国における全がん症例および死亡の1%未満を占めています。2011年には約1,800人がこの病気と診断され、2012年には約330人が死亡しました。[ 75 ] [ 76 ]
2016年には、ホジキンリンパ腫による新規症例が8,389件、死亡例が1,000件発生し、2015年の新規症例8,625件、死亡例1,120件から減少した。[ 77 ] 2016年1月現在、ホジキンリンパ腫の5年間限定有病率は37,513人で、米国で診断されたすべてのがんの0.71%を占めている。[ 77 ]
ホジキンリンパ腫は、1832年にトーマス・ホジキンが発表した報告書で初めて記述されたが、ホジキンは、 1666年にマルチェロ・マルピーギがこの病態についてより以前に言及していた可能性を指摘している。[ 78 ] [ 9 ]ロンドンのガイ病院で博物館学芸員を務めていたホジキンは、無痛性リンパ節腫脹の患者7人を研究した。7例のうち、2例はリチャード・ブライト、1例はトーマス・アディソン、1例はロバート・カーズウェルの担当であった。[ 78 ]カーズウェルによる7例目の報告には、この病気の初期の説明に役立つ多数の図版が添えられていた。[ 79 ]
ホジキンの7症例に関する報告書「吸収腺と脾臓のいくつかの病的症状について」は、1832年1月にロンドン医学外科協会に提出され、その後、同協会の機関誌『 Medical-Chirurgical Society Transactions』に掲載された。 [ 78 ]しかし、ブライトが1838年の出版物で取り上げたにもかかわらず、ホジキンの論文はほとんど注目されなかった。[ 78 ]実際、ホジキン自身も自分の貢献を特に重要とは考えていなかった。[ 80 ]
1856年、サミュエル・ウィルクスは、ホジキンが以前に記述したのと同じ病気の患者群について独自に報告した。[ 80 ]ガイ病院でホジキンの後任となったウィルクスは、ホジキンのこの件に関する以前の研究を知らなかった。ブライトがウィルクスにホジキンの貢献を伝え、1865年、ウィルクスは「リンパ腺と脾臓の腫大の症例」と題する2番目の論文を発表し、その中で前任者に敬意を表してこの病気を「ホジキン病」と名付けた。[ 80 ]
テオドール・ラングハンスとWSグリーンフィールドは、それぞれ1872年と1878年にホジキンリンパ腫の顕微鏡的特徴を初めて記述した。[ 78 ]カール・シュテルンベルクとドロシー・リードは、それぞれ1898年と1902年に、現在リード・シュテルンベルク細胞と呼ばれるホジキンリンパ腫の悪性細胞の細胞遺伝学的特徴を独立して記述した。[ 78 ]
ホジキンの7症例の組織標本はガイ病院に保存されていた。ホジキンの最初の発表からほぼ100年後、組織病理学的再検査により、これらの7人のうち3人だけがホジキンリンパ腫であることが確認された。[ 80 ]残りの症例には、非ホジキンリンパ腫、結核、梅毒が含まれていた。[ 80 ]
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