サンドホフ病

サンドホフ病
その他の名前	サンドホフ・ヤッツケヴィッツ病、GM2ガングリオシドーシスの亜型0またはヘキソサミニダーゼAおよびB欠損症
サンドホフ病は常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。
専門	内分泌学

サンドホフ病は、機能的なβ-ヘキソサミニダーゼAおよびBを産生する遺伝的欠損によって引き起こされるリソソーム遺伝性脂質蓄積疾患である。 ^{[1] [2]}これらの分解酵素は、神経膜成分、ガングリオシドGM2、その誘導体GA2、内臓組織の糖脂質グロボシド、^[1]および一部のオリゴ糖を分解するために必要である。これらの代謝物の蓄積は、中枢神経系の進行性の破壊を引き起こし、最終的には死に至る。^{[1] [3]}このまれな常染色体劣性^{[4] [5]}神経変性疾患は、臨床的には、β-ヘキソサミニダーゼAおよびSを破壊する別の遺伝性疾患であるテイ・サックス病とほとんど区別がつかない。サンドホフ病には、最初の症状が現れる時期に基づいて、古典的な乳児型、若年型、成人後期発症型の3つのサブセットがある。^[要出典]

サンドホフ病の症状は、臨床的にテイ・サックス病と区別がつきません。この病気の典型的な乳児型は最も重篤な症状を呈し、この幼少期に診断するのは非常に困難です。^[6] 最初の症状の兆候は生後6か月前、親が子供の発達が退行し始めたことに気づく前に現れます。子供が自力で座ったり這ったりする能力があった場合、その能力を失います。これは、GM2ガングリオシドの蓄積により子供の体の筋肉がゆっくりと劣化することによって引き起こされます。体は中枢神経系内で必要な酵素を作ることができないため、これらのガングリオシドに付着して分解し無毒化することができません。この蓄積により、筋力/運動能力の低下、大きな音に対する鋭敏な反応、失明、難聴、刺激物に対する反応不能、呼吸器系の問題や感染症、精神遅滞、発作、網膜のチェリーレッド斑、肝臓と脾臓の腫大（肝脾腫）、肺炎、または気管支肺炎などのいくつかの症状が現れ始めます。^[7]

サンドホフ病の他の 2 つの形態は、症状は似ていますが、程度はより軽度です。サンドホフ病の成人型および若年型は、小児型よりもまれです。^[8]これらの場合、患者は認知障害 (知的障害) と筋肉の協調運動能力の喪失に苦しみ、歩行能力が低下し、最終的には歩行能力が失われます。また、網膜に特徴的な赤い斑点も現れます。ただし、成人型の病気は症状が軽い場合があり、歩行能力やベッドから起き上がる能力に障害をきたす筋力低下のみにつながることがあります。^[9]

両親が変異遺伝子を持ち、それを子孫に伝えることで病気が発生します。両親がゲノム内に病気を持っていたとしても、病気の遺伝子コードを持つ子供が生まれる可能性はわずか25％です（右図参照）。^[10]

それぞれの病気の形態は、ゲノムのさまざまな突然変異、特に染色体5にあるHEX B遺伝子の14のエクソンのコドンの違いによって引き起こされ、症状の重症度の違いにつながります（図の下を参照）。 ^[6] コドンの違いは、中枢神経系のニューロンのリソソームにある2つの酵素を阻害する結果をもたらします。リソソームには、副産物や毒素を分解して、中枢神経系の機能を妨げるほど蓄積しないようにするさまざまな酵素が含まれています。^[7]

制限酵素を用いた解析により、サンドホフ病の成人発症型は、特にC1214Tアレル内の5番染色体の変異によって引き起こされることが判明した。乳児型または若年型の症状を示す患者は、父親由来のエクソンI207Vの変異と、母親由来の16塩基対の欠失を有しており、この欠失はエクソン1～5の5つのエクソンに及ぶ可能性がある。^[11]

サンドホフ病の頻度に関する論文は、異なるグループ間で矛盾している。新規変異以外にも25以上の変異が報告されている。^[5]

ある論文によると、サンドホフ病は非ユダヤ人系の人々によく見られるとのことです。^[12]

他の人は、それがより一般的であると言います:

• アルゼンチン北部のクレオール人^[13]
• サスカチュワン州の先住民族メティス^[10]
• キプロス島のキリスト教マロン派コミュニティ^[14]

アシュケナージ系ユダヤ人におけるいくつかの変異の発見は、人口頻度の高さではなく、確認バイアスを反映している可能性がある。なぜなら、アシュケナージ系ユダヤ人はテイ・サックス病の大量スクリーニングプログラムの対象集団だったからである。研究者らがテイ・サックス病の疑いのある保因者における酵素欠乏の症例を解決するにつれて、いくつかのまれなSD変異が発見されたが、病気自体の症例は報告されていない。^{[5] [15]}

しかし、常染色体劣性疾患であるため、どの民族でも、子孫に発現することなく、保因者を通じて世代から世代へと受け継がれる可能性があります。家族にサンドホフ病の病歴がなくても、2 人の個人からこの病気の子供が生まれる可能性があります。サンドホフ病は 1968 年に発見されたばかりであるため、誤診のためにこの病気が発見されなかった年もあります。^{[引用が必要]}

HEXB 遺伝子の両対立遺伝子の病原性変異はサンドホフ病を引き起こす。この遺伝子は、神経細胞内で脂肪物質、複合糖、糖に結合した分子を分解する酵素β-ヘキソサミニダーゼAおよびβ-ヘキソサミニダーゼBに不可欠なタンパク質を作るための指示を与える^[16]。特に、β-ヘキソサミニダーゼAはGM2ガングリオシドと呼ばれる脂肪化合物を分解する。HEXB遺伝子の変異はこれらの酵素の活動を阻害し、GM2ガングリオシドやその他の分子の分解を妨げる。^[要出典]

その結果、GM2 ガングリオシドの蓄積によって引き起こされる進行性の損傷が神経細胞の破壊につながり、サンドホフ病に関連する兆候や症状を引き起こします。^{[引用が必要]}

サンドホフ病は、（身体検査で明らかになる前に）以下の手順で検出できます：肝臓から組織サンプルを採取する生検、遺伝子検査、細胞と組織の分子分析（遺伝性代謝障害の存在を判定するため）、酵素アッセイ、および場合によっては、上記の化合物が体内に異常に蓄積されているかどうかを判定するための尿検査。子供がこの病気にかかるには、両親が両方ともキャリアであり、両方から子供に突然変異が伝わる必要があります。したがって、両親が両方とも突然変異を持っている場合でも、子供が病気を受け継ぐ可能性は25％にすぎません。多くの場合、親は、リスクが高い場合は、子供を持つ前にキャリア状態を判定するために、 DNAスクリーニングを受ける機会が与えられます。ただし、サンドホフ病の家族歴がない親でも、検査を受けることを強くお勧めします。サンドホフ病の子供を持つ家族の95％以上は、HEXB遺伝子の変異が1つのコピーのみでは臨床症状を引き起こさず、世代から世代へと検出されずに受け継がれるため、この病気の家族歴がありませんでした^[6]当然、個人が変異を持っている場合、胎児に遺伝するリスクがあります。変異を持つ人には遺伝カウンセリングが推奨されます。^{[引用が必要]}

サンドホフ病の子供をもうけようとしている親、またはサンドホフ病の子供がいた親は、PGD または PEGD を受けることができます。PEGD は、宗教上または胚の廃棄に否定的な態度のため、着床前遺伝子診断の恩恵を受けられない親のための、胚前遺伝子診断です。PEGD は、子供を妊娠した場合に両親が産む胚のゲノム配列を決定します。家族にサンドホフ病の病歴がある場合は、保因者でないことを確認するためにゲノム配列を決定するか、子供のゲノム配列を決定することが推奨されます。^[17]

サンドホフ病には、古典的乳児型、若年型、成人後期発症型の3つのタイプがあります。^[16]各病型は、症状の重症度と患者が症状を呈する年齢によって分類されます。^[18]

• 典型的な乳児型は、生後 2 か月から 9 か月の間に症状が現れることから分類されます。これはすべての型の中で最も一般的かつ最も重篤なものであり、患者が 3 歳になる前に死に至ります。^[19]この疾患の乳児は、通常、生後 3 か月から 6 か月までは正常に見えますが、その時点で発達が遅くなり、運動に使われる筋肉が弱くなります。罹患した乳児は、寝返りを打つ、座る、這うなどの運動能力を失います。病気が進行するにつれて、乳児は発作、視力および聴力の低下、認知症、および麻痺を発症します。眼の異常であるチェリーレッドスポットは、眼の検査で特定でき、この疾患の特徴です。サンドホフ病の乳児の中には、臓器の肥大 (臓器肥大) または骨の異常がみられる場合があります。この疾患の重篤な型の子供は通常、幼児期までしか生きられません。^[要出典]
• 若年性の場合、症状は3歳から10歳にかけて現れ、通常は15歳までに死亡しますが、継続的なケアを受ければより長く生きることも可能です。^{[20]症状には、}自閉症、運動失調、運動能力の退行、痙性麻痺、学習障害などがあります。 ^[21]
• 成人発症型は高齢者に発症し、高齢者の運動機能に影響を及ぼします。サンドホフ病が高齢者の寿命を縮めるかどうかはまだわかっていません。^[6]

サンドホフ病の若年発症型および成人発症型は非常にまれです。兆候や症状は小児期、青年期、または成人期に始まる可能性があり、通常はサンドホフ病の乳児型で見られるものよりも軽度です。乳児型と同様に、知的能力と協調性が影響を受けます。特徴的な症状には、筋力低下、筋肉協調性の低下 (運動失調)、その他の運動障害、言語障害、精神疾患などがあります。これらの兆候や症状は、サンドホフ病の晩発型患者の間で大きく異なります。^{[引用が必要]}

現在、サンドホフ病には標準的な治療法はなく、治癒法もありません。しかし、この病気にかかっている人は、適切な栄養、水分補給、気道の確保が必要です。サンドホフ病で起こる可能性のある症状を軽減するために、患者は発作を抑える抗けいれん薬や呼吸器感染症の治療薬を服用したり、嚥下困難のためピューレ食品のみの食事制限をしたりすることがあります。この病気にかかった乳児は、通常、呼吸器感染症のため 3 歳までに死亡します。患者は誤嚥を起こしたり、胃から肺への通路を変える能力が欠如して唾液が肺に流れ込み気管支肺炎を引き起こす可能性があるため、常に監視下に置く必要があります。患者は咳をする能力も欠いているため、肺の内壁から粘液を取り除くために体を揺らす治療を受けなければなりません。発作などの症状を軽減するために、患者には薬も投与されます。^{[引用が必要]}

現在、政府はマウスでのN-ブチルデオキシノジリマイシンを含むいくつかの治療法を試験しているほか、ヒトでの幹細胞治療や、試験患者を募集している他の治療法も試験中である。^[11] CRISPRとウイルス遺伝子修正を用いたヒトモデルシステムでの遺伝子治療の原理証明を示すサンドホフ病の研究では、この病気を治すための臨床試験の機会が与えられている。この極めてまれな発生は、臨床試験で克服すべき主なハードルである。^{[22] [23]}

サンドホフ病は、かつては網膜白斑症と呼ばれていた疾患のいくつかの形態のうちの 1 つです。この遺伝性疾患は、内臓および神経系における脂質含有細胞の蓄積、知的障害、および視力障害または失明を特徴とします。ドイツの生化学者コンラッド サンドホフ (1939 年生まれ) による網膜白斑症のさまざまな患者の化学的および酵素的分析により、生化学的に異なるいくつかの疾患が特定されました。1963 年の GM1 ガングリオシドーシスの最初の生化学的記述、^[24] 1968 年のサンドホフ病、^[1]テイ サックス病、^{[2] [25]} GM2 ガングリオシドーシスの AB 変異体^{[2] [26]}および GM2 ガングリオシドーシスの B1 変異体^{[27]です。}

サンドホフ病の分子欠陥は、サンドホフがドイツの生化学者ホルスト・ヤッツケヴィッツ教授（1912-2002）の研究室（ミュンヘンのマックス・プランク精神医学研究所）でスフィンゴ脂質とガングリオシドの生化学を研究していたときに発見されました。1966年10月、サンドホフは、黒内障性白痴の乳児の症例から冷凍保存された剖検材料を入手しました。糖脂質の分析により、すぐにそれまでに研究されたすべての症例との違いが示されました。ニューロンでのGM2の蓄積に加えて、GA2の蓄積がはるかに顕著であり、これまで研究されたテイ・サックス病のすべての症例と異なり、グロボシドが内臓に蓄積し、最も重要なことに、ヘキソサミニダーゼ活性がほぼ完全に欠如していました。ヘキソサミニダーゼの分解酵素欠損症を引き起こす疾患は、4つの異なる臓器における4つの異なる基質（p-ニトロフェニル-β-DN-アセチルグルコサミニド、p-ニトロフェニル-β-DN-アセチルガラクトサミニド、糖脂質[3H]GA2、[3H]グロボシド）で実証され、1968年に発表されました。^[1]

• GM2ガングリオシドーシス、AB変異型
• グロボシド

この記事には、米国国立医学図書館のパブリックドメインテキストが組み込まれています。

• NINDSにおけるサンドホフ病