ムコ多糖症

ムコ多糖症
急速に進行するMPS-VIの16歳男性で、特徴的な顔貌と骨格異常がみられる。
専門	内分泌学

ムコ多糖症は、グリコサミノグリカン(GAG)と呼ばれる分子を分解するために必要なリソソーム酵素の欠如または機能不全によって引き起こされる代謝障害のグループです。これらの長い糖鎖は、骨、軟骨、腱、角膜、皮膚、結合組織の形成を助ける細胞内で発生します。GAG (以前はムコ多糖と呼ばれていました) は、関節を潤滑する体液にも含まれています。

ムコ多糖症の患者は、糖鎖をより単純な分子に分解するために必要な 11 種類の酵素のうち 1 つを十分に生成できないか、または適切に機能しない酵素を生成します。時間が経つにつれて、これらの GAG は細胞、血液、結合組織に蓄積します。その結果、外見、身体能力、臓器、およびシステムの機能に影響する、恒久的で進行性の細胞損傷が発生します。

ムコ多糖症は、動物細胞内のリソソーム器官の機能不全によって生じる遺伝性疾患のグループであるリソソーム蓄積症ファミリーの一部です。リソソームは、不要な物質を細胞が利用できる他の物質に処理するため、細胞のリサイクル センターと考えることができます。リソソームは、生存に不可欠な高度に特殊化したタンパク質である酵素を介して、この不要な物質を分解します。ムコ多糖症などのリソソーム疾患は、特定の酵素の量が少なすぎるか、まったく存在しない場合に発生します。

ムコ多糖症は多くの共通した臨床的特徴を持っていますが、重症度は様々です。これらの特徴は出生時には明らかではありませんが、GAG の蓄積が骨、骨格構造、結合組織、臓器に影響を及ぼすにつれて進行します。神経学的合併症には、ニューロン(体全体に信号を送受信する)の損傷、痛み、運動機能障害などがあります。これは、脊髄または末梢神経系(脳と脊髄を眼などの感覚器官や体全体の他の臓器、筋肉、組織につなぐ神経系の一部) の神経または神経根の圧迫によって生じます。

ムコ多糖症のサブタイプに応じて、罹患した人の知能は正常の場合もあれば、認知障害がある場合もあり、発達遅延を経験したり、重度の行動上の問題がみられることもあります。多くの人は、伝音性難聴（鼓膜の後ろの圧力により中耳の内壁から液体が蓄積し最終的に凝固する）、感覚神経性難聴（内耳の小さな有毛細胞が損傷する）、またはその両方を経験します。交通性水頭症（脳脊髄液の正常な再吸収が阻害され、頭の中の圧力が上昇する）は、一部のムコ多糖症でよく見られます。外科的に脳にシャントを挿入すると、液体を排出できます。目の角膜は細胞内蓄積によりしばしば曇り、緑内障や網膜変性も患者の視力に影響を与える可能性があります。

身体的な症状としては、一般的に、粗野でざらざらした顔立ち（鼻梁が平ら、唇が厚い、口と舌が肥大するなど）、身長が低く体幹が不釣り合いに短い（小人症）、骨形成不全（骨の大きさや形の異常）やその他の骨格の異常、皮膚の肥厚、肝臓（肝腫大）や脾臓（脾腫大）などの臓器の腫大、ヘルニア、体毛の過度の成長などが挙げられます。短く、しばしば爪のような手、進行性の関節硬直、手根管症候群により、手の可動性や機能が制限されることがあります。呼吸器感染症の再発は一般的で、閉塞性気道疾患や閉塞性睡眠時無呼吸もよく見られます。罹患した人の多くは心臓病も患っており、心臓弁の肥大や疾患を伴うことも多いです。

ムコ多糖症とよく混同される別のリソソーム蓄積症は、ムコリピドーシスです。この疾患では、糖に加えて、脂質（生体細胞のもう 1 つの主成分）と呼ばれる脂肪性物質が過剰に蓄積されます。ムコリピドーシスの患者は、ムコ多糖症に関連する臨床的特徴の一部（特定の顔の特徴、骨格構造の異常、脳の損傷）を共有する可能性があり、脂質を分解するために必要な酵素の量が血液中に増加しています。

米国では、25,000人に1人の乳児が何らかのムコ多糖症を患うと推定されています。^[1]新生児の約100,000人に1人が重度のムコ多糖症I型を患い、約500,000人に1人が軽症のムコ多糖症I型を患います。^[2]ほとんどのムコ多糖症は常染色体劣性疾患であり、両親から欠陥遺伝子を受け継いだ人だけが罹患します。（例外はMPS II、またはハンター症候群で、母親のみが欠陥遺伝子を息子に受け継ぎます。）夫婦の両方が欠陥遺伝子を持っている場合、妊娠ごとに子供が罹患する確率は4分の1です。罹患した子供の両親や兄弟には、疾患の兆候がない場合があります。ムコ多糖症のいずれかを患っている子供の、影響を受けていない兄弟や特定の親戚は劣性遺伝子を持っている可能性があり、自分の子供にそれを受け継がせる可能性があります。

診断は、多くの場合、臨床検査と尿検査（過剰なムコ多糖が尿中に排泄される）によって行われます。酵素アッセイ（培養されたさまざまな細胞または体液で酵素欠乏を検査する）も、ムコ多糖症の確定診断に使用されます。羊水穿刺と絨毛膜絨毛採取による出生前診断により、胎児が欠陥遺伝子のコピーを持っているか、または疾患に罹患しているかを確認できます。遺伝カウンセリングは、ムコ多糖症の家族歴がある親が、疾患を引き起こす変異遺伝子を持っているかどうかを判断するのに役立ちます。

ムコ多糖症には 7 つの異なる臨床型と多数のサブタイプが特定されています。ムコ多糖症 (MPS) はそれぞれ臨床的に異なりますが、ほとんどの患者は一般的に正常な発達期間を経験した後、身体機能や精神機能の低下を経験します。(注: MPS-V および MPS-VIII は、どの疾患の名称としても現在は使用されていません。)

MPS I は症状の重症度に基づいて 3 つのサブタイプに分けられます。3 つのタイプはすべて、酵素 α-L-イズロニダーゼの欠如または不十分なレベルが原因です。MPS I の親から生まれた子供は欠陥遺伝子を持っています。

• MPS IH（ハーラー症候群またはα-L-イズロニダーゼ欠損症とも呼ばれる）は、MPS I のサブタイプの中で最も重篤です。生後 1 年が経つ頃には発達の遅れが明らかとなり、患者は通常 2 歳から 4 歳の間に発達が止まります。その後、知的能力が徐々に低下し、身体能力が失われます。聴覚障害や舌肥大により言語能力が制限されることがあります。やがて、角膜の透明層が曇り、網膜が変性し始めることがあります。手根管症候群（または身体の他の部位の神経の同様の圧迫）や関節運動の制限がよく見られます。

罹患した小児は出生時にかなり大きく、正常に見えるものの、鼠径ヘルニア（鼠径部）または臍ヘルニア（臍の緒が腹部を通過する部分）がある場合があります。身長の伸びは正常より速い場合がありますが、1歳を過ぎる前に減速し始め、多くの場合3歳頃に止まります。多くの小児は体幹が短く、最高身長が4フィート未満になります。特徴的な顔の特徴（平らな顔、鼻梁の陥没、額の突出など）は2年目に顕著になります。2歳までに肋骨が広がり、オールの形になります。肝臓、脾臓、心臓が肥大することがよくあります。小児は呼吸音がうるさく、上気道や耳の感染症を繰り返すことがあります。一部の小児は食事を摂るのが困難で、多くの小児は定期的に排便障害を経験します。ハーラー症候群の小児は、閉塞性気道疾患、呼吸器感染症、心臓合併症により10歳になる前に死亡することがよくあります。

• MPS IS（シャイエ症候群）は、MPS I の最も軽い形態です。症状は一般に 5 歳を過ぎると現れ始め、10 歳を過ぎると診断されることが最も一般的です。シャイエ症候群の小児は、知能は正常ですが、軽度の学習障害がみられる場合もあります。中には精神疾患がみられる子供もいます。緑内障、網膜変性、角膜混濁により、視力が著しく損なわれる場合があります。その他の問題には、手根管症候群またはその他の神経圧迫、関節の硬直、鷲手、変形した足、短い首、大動脈弁疾患などがあります。罹患した人の中には、閉塞性気道疾患や睡眠時無呼吸症を患う人もいます。シャイエ症候群の人は成人まで生きることができます。
• MPS I HS、ハーラー・シャイエ症候群は、ハーラー症候群単独よりも軽度です。症状は通常、3歳から8歳の間に始まります。子供は中程度の知的障害と学習障害を呈する場合があります。骨格および全身の異常には、低身長、顎の顕著な小ささ、進行性の関節硬直、脊髄の圧迫、角膜混濁、難聴、心臓病、顔貌粗造、臍ヘルニアなどがあります。思春期には、呼吸器系の問題、睡眠時無呼吸、心臓病が発症する場合があります。MPS I HSの人の中には、呼吸を楽にするために睡眠中に持続陽圧呼吸療法を必要とする人もいます。平均余命は通常、10代後半から20代前半です。

米国では MPS I の頻度を調べる研究は行われていませんが、ブリティッシュ コロンビアでの研究では、出生児 100,000 人中 1 人がハーラー症候群であると推定されています。シャイエ症候群の場合は出生児 500,000 人中 1 人、ハーラー・シャイエ症候群の場合は出生児 115,000 人中 1 人であると推定されています。

MPS II、ハンター症候群、またはイズロン酸スルファターゼ欠損症は、イズロン酸スルファターゼ酵素の欠乏によって引き起こされます。ハンター症候群には 2 つの臨床サブタイプがあり、(X 連鎖劣性遺伝を示すため) 母親のみが欠陥遺伝子を息子に受け継ぐことができるムコ多糖症の唯一のものです。ハンター症候群の発症率は、男児出生 100,000 ～ 150,000 人に 1 人であると推定されています。

MPS III、サンフィリッポ症候群は、重度の神経症状を特徴とします。症状には、進行性の認知症、攻撃的行動、多動性、発作、ある程度の難聴や視力喪失、一度に数時間以上眠れないことなどがあります。この障害は、主に 3 つの段階に分けられます。第 1 段階では、早期の知的および運動能力の発達がやや遅れることがあります。罹患した小児は 2 歳から 6 歳の間に学習能力が著しく低下し、その後、最終的には言語能力と聴覚の一部または全部が失われます。小児によっては、話せるようになることさえありません。この症候群の第 2 段階では、攻撃的行動、多動性、重度の認知症、不規則な睡眠により、特に体力が正常な小児の場合、小児の管理が困難になることがあります。この症候群の最終段階では、小児は足元がますます不安定になり、ほとんどが 10 歳までに歩けなくなります。

年齢を重ねるにつれて、皮膚の肥厚や顔の特徴、骨、骨格構造の軽度の変化が顕著になります。身長の伸びは通常 10 歳までに止まります。その他の問題としては、喉の気道が狭くなったり、扁桃腺やアデノイドが肥大して、食べたり飲み込んだりするのが困難になったりすることがあります。呼吸器感染症を繰り返すこともよくあります。

サンフィリッポ症候群には 4 つの異なるタイプがあり、それぞれがヘパラン硫酸糖鎖を完全に分解するために必要な異なる酵素の変異によって引き起こされます。これら 4 つのタイプの間に臨床的な違いはほとんどありませんが、症状は A 型の小児で最も重篤で、進行が速いようです。サンフィリッポ症候群の平均期間は、症状の発症後 8 ～ 10 年です。MPS III の患者のほとんどは 10 代まで生きますが、さらに長生きする人もいます。

• サンフィリッポ A は MPS III 疾患の中で最も重篤で、ヘパラン N-スルファターゼ酵素の欠損または変化によって起こります。サンフィリッポ A の小児は MPS III 疾患の小児の中で最も生存率が短いです。
• サンフィリッポ B は、α-N-アセチルグルコサミニダーゼという酵素の欠損または欠乏によって引き起こされます。
• サンフィリッポ C は、アセチル Coα-グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ酵素の欠損または変化によって発生します。
• サンフィリッポ D は、N-アセチルグルコサミン 6-スルファターゼ酵素の欠損または欠乏によって引き起こされます。

サンフィリッポ症候群の発生率（4 つのタイプすべてを合わせた）は出生 70,000 人中約 1 人です。

MPS IV、モルキオ症候群は、出生70万人に1人の割合で発生すると推定されています。この症候群には2つのサブタイプがあり、ケラタン硫酸糖鎖を分解するために必要な酵素であるN-アセチルガラクトサミン-6-スルファターゼ（GALNS）（A型）またはベータ-ガラクトシダーゼ（B型）の欠損または欠乏によって生じます。臨床的特徴は両方のタイプで類似していますが、モルキオ症候群B型の方が軽度です。発症は1～3歳です。神経学的合併症には、特に肋骨と胸部の極度で進行性の骨格変化に起因する脊髄神経と神経根の圧迫、伝音性および/または神経感受性の難聴、角膜混濁などがあります。水頭症が発生して治療されない限り、知能は正常です。

身体の成長は、一般的に 18 か月頃から遅くなり、8 歳までに完全に止まります。骨格の異常には、胸郭が鐘型になること、脊椎が平坦化または湾曲すること、長骨が短くなること、股関節、膝関節、足首、手首の形成不全などがあります。頭と首のつながりを安定させる骨が変形している場合もあります (歯状突起低形成)。このような場合は、脊椎頸骨固定術と呼ばれる外科手術で命を救うことができます。呼吸困難、関節の硬直、心臓病もよく見られます。モルキオ症候群のより重篤な形態の子供は、20 代または 30 代までしか生きられない場合があります。

MPS VI、マロトー・ラミー症候群の小児は、通常、知的発達は正常ですが、ハーラー症候群にみられる身体症状の多くを共有しています。マロトー・ラミー症候群は、酵素 N-アセチルガラクトサミン 4-スルファターゼの欠損によって引き起こされ、重篤な症状の範囲は多岐にわたります。神経学的合併症には、角膜の曇り、難聴、硬膜（脳と脊髄を囲み保護する膜）の肥厚、神経や神経根の圧迫または外傷による痛みなどがあります。

成長は最初は正常ですが、8 歳頃に突然止まります。10 歳までに、子供は胴体が短くなり、しゃがんだ姿勢になり、関節の動きが制限されます。より重症の場合、子供は腹部が突き出たり、背骨が前に曲がったりします。骨格の変化 (特に骨盤領域) は進行性で、動きが制限されます。多くの子供は臍ヘルニアや鼠径ヘルニアも患っています。ほぼすべての子供が何らかの心臓病を患っています。

酵素補充療法が MPS VI の患者にテストされ、成長と関節の動きが改善されるという点で成功しました。その後、不足している酵素を股関節に注射すると、可動域と痛みが改善されるかどうかを調べる実験が行われました。

MPS VII であるスライ症候群は、ムコ多糖症の中で最もまれな形態の 1 つで、出生 250,000 人中 1 人未満の割合で発生すると推定されています。この疾患は、β-グルクロニダーゼという酵素の欠損によって引き起こされます。最もまれな形態であるスライ症候群では、極度の量の体液が体内に貯留する胎児水腫を患った子供が生まれます。生存期間は通常数か月以下です。スライ症候群の子供のほとんどは、それほど重症ではありません。神経症状には、3 歳までに軽度から中等度の知的障害、交通性水頭症、神経絞扼、角膜混濁、および周辺視力と夜間視力の一部低下などがあります。その他の症状には、低身長、骨格の不規則性、関節の硬直と運動制限、臍ヘルニアや鼠径ヘルニアなどがあります。患者によっては、生後数年間に肺炎を繰り返す場合があります。スライ症候群の子供のほとんどは、10代または若い成人期まで生きます。

2001 年現在、MPS IXの症例は 1 件( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 601492) のみ報告されています。この疾患はヒアルロニダーゼ欠損症が原因です。症状には、関節周囲に結節性の軟部組織腫瘤が見られ、腫瘤が痛みを伴って腫れ、3 日以内に自然に痛みが治まります。骨盤のレントゲン写真では、複数の軟部組織腫瘤と骨の侵食が認められます。その他の特徴としては、軽度の顔面変化、他の MPS 疾患に見られる後天性低身長、正常な関節運動と知能などがあります。

現在、これらの疾患を治す方法はありません。医療は全身疾患の治療と患者の生活の質の向上に向けられています。理学療法と日常的な運動は関節の問題を遅らせ、運動能力を向上させる可能性があります。

食生活を変えても病気の進行は防げませんが、牛乳、砂糖、乳製品を制限することで、過剰な粘液に悩む人の一部は改善しています。

扁桃腺とアデノイドを除去する手術により、閉塞性気道疾患や睡眠時無呼吸症の患者の呼吸が改善する場合があります。睡眠検査により、気道の状態と夜間の酸素の必要性を評価できます。患者によっては、呼吸を助けるために気管内チューブの外科的挿入が必要になる場合があります。手術により、ヘルニアを矯正したり、脳から過剰な脳脊髄液を排出したり、骨格やその他の異常によって圧迫されている神経や神経根を解放したりすることもできます。角膜移植により、著しい角膜混濁のある患者の視力が改善する場合があります。

酵素補充療法は、非神経症状および疼痛の軽減に有効であることが証明されています。現在^{[時点? ]} BioMarin Pharmaceutical 社は、 MPS I 型および VI 型に対する酵素補充療法を製造しています。Aldurazymeは、バイオマリン社が I 型 MPS に使用するために製造した α-L-イズロニダーゼの酵素補充療法です。^[7] 2005 年 5 月、バイオマリン社が製造した組み換え酵素補充療法であるガルスルファーゼ (Naglazyme の名称) が、MPS VI 型 (マラトー・ラミー症候群) の治療薬として承認されました。^[8] 2006 年 7 月、米国食品医薬品局は、 Shire Pharmaceuticals Group社が製造した I2S の合成バージョンであるElaprase を、MPS II 型 (ハンター症候群)の治療薬として承認しました。ベストロニダーゼアルファ（Mepsevii）は、2017年11月に米国で承認されたMPS VII（スライ症候群）に対する組換えヒトリソソームβグルクロニダーゼです（Ultragenyx）。^[9]

骨髄移植(BMT) と臍帯血移植(UCBT) は、ムコ多糖症の治療において限られた効果しかあげていません。骨格と眼に影響するものを除いて、異常な身体的特徴は改善される可能性がありますが、神経学的結果はさまざまです。BMT と UCBT はリスクの高い処置であり、通常は家族が広範囲にわたる評価とカウンセリングを受けた後にのみ実施されます。

• アルダー・ライリー異常— ムコ多糖症に関連する白血球の形態異常
• リソソーム蓄積症