ファーバー病

ファーバー病
ファーバー病
その他の名前	酸性セラミダーゼ欠損症
専門	内分泌学

ファーバー病（ファーバー脂肪肉芽腫症、酸性セラミダーゼ欠損症、「脂肪肉芽腫症」^[2]、ASAH1関連疾患としても知られる）は、酸性セラミダーゼ酵素の欠損によって引き起こされる、極めてまれな進行性常染色体劣性リソソーム蓄積症です。酸性セラミダーゼは、セラミドをスフィンゴシンと脂肪酸に分解する役割を担っています。 ^[3]この酵素が欠損すると、細胞のリソソームに脂肪物質（セラミドと呼ばれる）が蓄積し、この疾患の兆候や症状を引き起こします。^[4]

兆候と症状

ファーバー病の症状は時間の経過とともに進行します。症状の発現と進行の速さは人によって異なります。^[5]

最も一般的な症状は以下の通りである: ^[4]

圧迫点や関節に位置する皮膚の下の隆起。皮下結節、脂肪肉芽腫、肉芽腫とも呼ばれる。
関節が腫れて痛み、可動域が徐々に制限され、拘縮に至る
かすれた声/泣き声

ファーバー病患者にみられるその他の症状としては、以下のものがある: ^[5]^[3]

呼吸器疾患、例えば肺感染症、呼吸困難、呼吸困難
中枢神経系疾患、例：発達遅延、筋力低下、発作
全身性炎症
発育不全
骨疾患、例えば関節付近の骨の侵食、骨粗鬆症、末梢骨溶解
肝臓の肥大（肝腫大）
眼疾患、例えばチェリーレッド斑、角膜混濁

遺伝学

ファーバー病は、 ASAH1遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子は酸性セラミダーゼ酵素をコードします。ファーバー病の患者は、この遺伝子のコピーを2つ持っていますが、これらが正常に機能せず、酵素の欠乏を引き起こします。ファーバー病を引き起こす遺伝子変異は73種類以上報告されています。遺伝子型と表現型の明確な相関関係はわかっていません。^[6]

ファーバー病は常染色体劣性遺伝です。罹患した人は、両親からそれぞれ正常に機能していない遺伝子のコピーを 1 つずつ受け継ぎます。両親はキャリアと呼ばれ、正常に機能している遺伝子のコピーと機能していない遺伝子のコピーを 1 つずつ持っています。ファーバー病患者の兄弟姉妹がファーバー病を発症する確率は 25%、両親のようにキャリアになる確率は 50%、罹患せずキャリアでもない確率は 25% です。^[4]

ASAH1遺伝子は、進行性ミオクロニーてんかんを伴う脊髄性筋萎縮症（SMA-PME）と呼ばれる疾患を引き起こすことも知られています。[ 4 ^]ファーバー病とSMA-PMEは別々の疾患として分類されていますが、最近の症例報告では、両方の疾患の症状が重複している個人が特定されています。^[7]^[8]発作を伴わないSMA症状のある個人も報告されています。^[9]

診断

病気の発症は典型的には乳児期初期ですが、その後に起こることもあります。典型的なファーバー病の子供は、生後数週間から数ヶ月以内に症状が現れます。^[4]中等症または軽症型の人は、小児期のどの時期にも症状が現れることがあります。症状が若年性特発性関節炎(JIA) と誤診される可能性があるため、ファーバー病の診断が難しい場合があります。^[10]^[11]診断は、ASAH1遺伝子の分子遺伝学的検査または酸性セラミダーゼ酵素活性の測定によって確定されます。^[4]

処理

ファーバー病には、疾患特異的な治療法はありません。抗炎症薬、特にトシリズマブ（インターロイキン-6受容体阻害剤）は、一部の患者で炎症と痛みを改善することが示されています。^[12] 骨髄移植は、肺や神経系の合併症がほとんどまたは全くない患者で、肉芽腫（炎症を起こした組織の小さな塊）と炎症を改善する可能性があります。 ^[13]理学療法、呼吸補助、移動補助具などの支持療法が必要になる場合があります。^[要出典]

細胞とマウスの研究では、ファーバー病に対する酵素補充療法の概念実証が示されています。^[14]バイオ医薬品会社であるアセラゲンは現在、治験用酵素補充療法を開発しており、2022年後半に臨床試験を計画しています。^[要出典]

予後

ファーバー病の最も重篤な形態の子供は、通常2～3歳までに死亡します。^[4]中等症または軽症の形態の人の平均余命は不明です。ファーバー病の患者の最高齢は50代と60代であると報告されています。^[15]

有病率

現在までに、文献ではファーバー病とSMA-PMEの症例が約200件報告されています。^[3]これらの疾患は極めて稀であり、100万人に1人未満の割合で発生すると推定されています。^[4]

エポニム

シドニー・ファーバーにちなんで名付けられた。^[16]^[17]

参考文献

^ RESERVED, INSERM US14-- ALL RIGHTS. 「Orphanet: Farber disease」. www.orpha.net . 2019年4月17日閲覧。{{cite web}}: CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)
^ James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6。
^ abc Yu, FPS; Amintas, S; Levade, T; Medin, JA (2018年7月20日). 「酸性セラミダーゼ欠損症：ファーバー病とSMA-PME」. Orphanet Journal of Rare Diseases . 13 (121): 20. doi : 10.1186/s13023-018-0845-z . PMC 6053731. PMID 30029679 .
^ abcdefgh ダイメント、DA;サル州ベネット。メディン、JA;レバデ、T;アダム、国会議員。アーディンジャー、HH;パゴン、RA;サウスカロライナ州ウォレス。ビーン、LJH;ミルザー、G;雨宮亜（2018）。「ASAH1関連障害」。ジーンレビュー。PMID 29595935。
^ ab 「ファーバー病」。rarediseases.info.nih.gov。遺伝性および希少疾患情報センター（GARD）– NCATSプログラム。2021年8月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年8月17日閲覧。
^ Elsea, SH; Solyom, A; Martin, K; Harmatz, P; Mitchell, J; Lampe, C; Grant, C; Selim, L; Mungan, NO; Guelbert, N; Magnusson, B; Sundberg, E; Puri, R; Kapoor, S; Arslan, N; DiRocco, M; Zaki, M; Ozen, S; Mahmoud, IG; Ehlert, K; Hahn, A; Gokcay, G; Torcoletti, M; Ferreira, CR (2020年9月)。「酸性セラミダーゼ欠損症に関連するASAH1病原性変異：進行性ミオクローヌスてんかんを伴うファーバー病および脊髄性筋萎縮症」。Human Mutation。41 ( 9 ) : 1469–1487。doi ：10.1002/humu.24056。PMID 32449975。S2CID 218895424 。
^ Teoh, HL; Solyom, A; Schuchman, EH; Mowat, D; Roscioli, T; Farrar, M; Sampaio, H (2016年10月). 「酸性セラミダーゼ欠損症における多関節炎および脊髄性筋萎縮症」.小児科学. 138 (4): e20161068. doi : 10.1542/peds.2016-1068 . PMID 27650050. S2CID 2152446.
^ Lee, BH; Mongiovi, P; Levade, T; Marston, B; Mountain, J; Ciafaloni, E (2020年10月). 「ASAH1変異体による脊髄性筋萎縮症およびファーバー病：症例報告」. American Journal of Medical Genetics. パートA. 182 ( 10): 2369–2371. doi :10.1002/ajmg.a.61764. PMID 32627310. S2CID 220369745.
^ フィロスト、M;オーレリ、M;カステロッティ、B;リナルディ、F;シューマリーニ、D;ヴァルセッキ、M;ルアルディ、S;マゾッティ、R;ペンサト、V;サウス・ロタ。ゲレラ、C;フィロカモ、M;パドヴァニ、A (2016 年 11 月)。「ミオクロニーてんかんを伴わない軽度のSMA表現型を引き起こすASAH1変異体：臨床、生化学、分子研究」。欧州人類遺伝学ジャーナル。24 (11): 1578–1583。土井：10.1038/ejhg.2016.28。PMC 5110045。PMID 27026573。
^ Schuchman, Edward H.; Mitchell, John; Solyom, Alex (2017年9月2日). 「ファーバー病に伴う罹患率と死亡率、および治療の見通し」.希少疾病用医薬品に関する専門家の意見. 5 (9): 717–726. doi :10.1080/21678707.2017.1359086. S2CID 79980666.
^ Moghadam, SH; Tavasoli, AR; Modaresi, M; Ziaee, V (2019年12月1日). 「ファーバー病：若年性特発性関節炎に似た関節障害を伴う3症例の報告」. Journal of Musculoskeletal & Neuronal Interactions . 19 (4): 521–525. PMC 6944811. PMID 31789304 .
^ Mitchell, John; Solyom, Alexander; Makay, Balahan; Arslan, Nur; Batu, Ezgi Deniz; Ozen, Seza; Hügle, Boris; Schuchman, Edward; Magnusson, Bo (2016年2月)。「ファーバー病：抗炎症治療の影響」分子遺伝学と代謝。117 ( 2): S81–S82。doi :10.1016/j.ymgme.2015.12.364 。
^ Ehlert, K; Levade, T; Di Rocco, M; Lanino, E; Albert, MH; Führer, M; Jarisch, A; Güngör, T; Ayuk, F; Vormoor, J (2019年3月)。「ファーバー病における同種造血細胞移植」。遺伝性代謝疾患ジャーナル。42 (2): 286–294。doi :10.1002/jimd.12043。PMID 30815900。S2CID 73478264 。
^ He, X; Dworski, S; Zhu, C; DeAngelis, V; Solyom, A; Medin, JA; Simonaro, CM; Schuchman, EH (2017 年 6 月)。「ファーバー病の酵素補充療法: 細胞とマウスでの概念実証研究」。BBA Clinical . 7 : 85–96. doi :10.1016/j.bbacli.2017.02.001. PMC 5338723. PMID 28275553 .
^ Bonafé, L; Kariminejad, A; Li, J; Royer-Bertrand, B; Garcia, V; Mahdavi, S; Bozorgmehr, B; Lachman, RL; Mittaz-Crettol, L; Campos-Xavier, B; Nampoothiri, S; Unger, S; Rivolta, C; Levade, T; Superti-Furga, A (2016 年 9 月)。「簡潔な報告: ASAH1 (酸性セラミダーゼ) 変異に関連する成人の末梢骨溶解: ファーバー病の新たな症状」。Arthritis & Rheumatology . 68 (9): 2323–7. doi : 10.1002/art.39659 . PMID 26945816. S2CID 37749661.
^ synd/453、 Who Named It?
^ Farber S (1952). 「脂質代謝障害：分散性脂肪肉芽腫症：ニーマン・ピック病およびハンド・シューラー・クリスチャン病との類似点と重要な相違点を持つ症候群」。アメリカ小児疾患ジャーナル。84 (4): 499–500。PMID 12975849。

外部リンク

国立希少疾患機構 (NORD): ASAH1 関連疾患
GeneReviews: ASAH1関連疾患
ファーバーに感謝: ファーバー病教育ウェブサイト
ファーバーとのアセラゲンパイプライン
ASAH1の無料遺伝子検査

[1] RESERVED, INSERM US14-- ALL RIGHTS. 「Orphanet: Farber disease」. www.orpha.net . 2019年4月17日閲覧。{{cite web}}: CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)

[Andrews-2] James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6。

[Yu_2018-3] Yu, FPS; Amintas, S; Levade, T; Medin, JA (2018年7月20日). 「酸性セラミダーゼ欠損症：ファーバー病とSMA-PME」. Orphanet Journal of Rare Diseases . 13 (121): 20. doi : 10.1186/s13023-018-0845-z . PMC 6053731. PMID 30029679 .

[Dyment-4] ダイメント、DA;サル州ベネット。メディン、JA;レバデ、T;アダム、国会議員。アーディンジャー、HH;パゴン、RA;サウスカロライナ州ウォレス。ビーン、LJH;ミルザー、G;雨宮亜（2018）。「ASAH1関連障害」。ジーンレビュー。PMID 29595935。

[GARD-5] 「ファーバー病」。rarediseases.info.nih.gov。遺伝性および希少疾患情報センター（GARD）– NCATSプログラム。2021年8月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年8月17日閲覧。

[6] Elsea, SH; Solyom, A; Martin, K; Harmatz, P; Mitchell, J; Lampe, C; Grant, C; Selim, L; Mungan, NO; Guelbert, N; Magnusson, B; Sundberg, E; Puri, R; Kapoor, S; Arslan, N; DiRocco, M; Zaki, M; Ozen, S; Mahmoud, IG; Ehlert, K; Hahn, A; Gokcay, G; Torcoletti, M; Ferreira, CR (2020年9月)。「酸性セラミダーゼ欠損症に関連するASAH1病原性変異：進行性ミオクローヌスてんかんを伴うファーバー病および脊髄性筋萎縮症」。Human Mutation。41 ( 9 ) : 1469–1487。doi ：10.1002/humu.24056。PMID 32449975。S2CID 218895424 。

[7] Teoh, HL; Solyom, A; Schuchman, EH; Mowat, D; Roscioli, T; Farrar, M; Sampaio, H (2016年10月). 「酸性セラミダーゼ欠損症における多関節炎および脊髄性筋萎縮症」.小児科学. 138 (4): e20161068. doi : 10.1542/peds.2016-1068 . PMID 27650050. S2CID 2152446.

[8] Lee, BH; Mongiovi, P; Levade, T; Marston, B; Mountain, J; Ciafaloni, E (2020年10月). 「ASAH1変異体による脊髄性筋萎縮症およびファーバー病：症例報告」. American Journal of Medical Genetics. パートA. 182 ( 10): 2369–2371. doi :10.1002/ajmg.a.61764. PMID 32627310. S2CID 220369745.

[9] フィロスト、M;オーレリ、M;カステロッティ、B;リナルディ、F;シューマリーニ、D;ヴァルセッキ、M;ルアルディ、S;マゾッティ、R;ペンサト、V;サウス・ロタ。ゲレラ、C;フィロカモ、M;パドヴァニ、A (2016 年 11 月)。「ミオクロニーてんかんを伴わない軽度のSMA表現型を引き起こすASAH1変異体：臨床、生化学、分子研究」。欧州人類遺伝学ジャーナル。24 (11): 1578–1583。土井：10.1038/ejhg.2016.28。PMC 5110045。PMID 27026573。

[10] Schuchman, Edward H.; Mitchell, John; Solyom, Alex (2017年9月2日). 「ファーバー病に伴う罹患率と死亡率、および治療の見通し」.希少疾病用医薬品に関する専門家の意見. 5 (9): 717–726. doi :10.1080/21678707.2017.1359086. S2CID 79980666.

[11] Moghadam, SH; Tavasoli, AR; Modaresi, M; Ziaee, V (2019年12月1日). 「ファーバー病：若年性特発性関節炎に似た関節障害を伴う3症例の報告」. Journal of Musculoskeletal & Neuronal Interactions . 19 (4): 521–525. PMC 6944811. PMID 31789304 .

[12] Mitchell, John; Solyom, Alexander; Makay, Balahan; Arslan, Nur; Batu, Ezgi Deniz; Ozen, Seza; Hügle, Boris; Schuchman, Edward; Magnusson, Bo (2016年2月)。「ファーバー病：抗炎症治療の影響」分子遺伝学と代謝。117 ( 2): S81–S82。doi :10.1016/j.ymgme.2015.12.364 。

[13] Ehlert, K; Levade, T; Di Rocco, M; Lanino, E; Albert, MH; Führer, M; Jarisch, A; Güngör, T; Ayuk, F; Vormoor, J (2019年3月)。「ファーバー病における同種造血細胞移植」。遺伝性代謝疾患ジャーナル。42 (2): 286–294。doi :10.1002/jimd.12043。PMID 30815900。S2CID 73478264 。

[14] He, X; Dworski, S; Zhu, C; DeAngelis, V; Solyom, A; Medin, JA; Simonaro, CM; Schuchman, EH (2017 年 6 月)。「ファーバー病の酵素補充療法: 細胞とマウスでの概念実証研究」。BBA Clinical . 7 : 85–96. doi :10.1016/j.bbacli.2017.02.001. PMC 5338723. PMID 28275553 .

[15] Bonafé, L; Kariminejad, A; Li, J; Royer-Bertrand, B; Garcia, V; Mahdavi, S; Bozorgmehr, B; Lachman, RL; Mittaz-Crettol, L; Campos-Xavier, B; Nampoothiri, S; Unger, S; Rivolta, C; Levade, T; Superti-Furga, A (2016 年 9 月)。「簡潔な報告: ASAH1 (酸性セラミダーゼ) 変異に関連する成人の末梢骨溶解: ファーバー病の新たな症状」。Arthritis & Rheumatology . 68 (9): 2323–7. doi : 10.1002/art.39659 . PMID 26945816. S2CID 37749661.

[16] synd/453、 Who Named It?

[17] Farber S (1952). 「脂質代謝障害：分散性脂肪肉芽腫症：ニーマン・ピック病およびハンド・シューラー・クリスチャン病との類似点と重要な相違点を持つ症候群」。アメリカ小児疾患ジャーナル。84 (4): 499–500。PMID 12975849。