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| アルファマンノシドーシス | |
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| アルファマンノシドーシスは常染色体劣性遺伝形式をとる （図1） | |
| 専門 | 内分泌学 |
アルファマンノシドーシスはリソソーム蓄積症であり、[1] 1967年にスウェーデンの医師オーカーマンによって初めて説明されました。 [2]ヒトでは、 19番染色体にある遺伝子MAN2B1の常染色体 劣性遺伝子変異によって引き起こされることが知られています。この遺伝子はアルファ-D-マンノシダーゼ酵素の産生に影響を与え、その結果、酵素が欠乏します。[2] [3] [4]その結果、両親がキャリアである場合、妊娠ごとに25％の確率で両親から欠陥遺伝子が受け継がれ、子供が病気を発症します。影響を受けていない兄弟がキャリアである確率は3分の2です（図1）。[4]家畜では、アルファマンノシドーシスはロコウィード由来のスワインソニンによる慢性中毒によって引き起こされます。[5]
症状と徴候
アルファマンノシドーシスは、神経筋と骨格の衰弱が数十年にわたって続く、生涯にわたる多臓器進行性疾患です。[2]症状の出現時期は、疾患の重症度と相関しています。最も重篤な形態の疾患は、生後数か月以内に発症し、骨格異常と知的障害を伴い、急速に進行すると、中枢神経系の一次障害またはミオパシーにより死亡します。[2]しかし、リソソーム蓄積症の新生児のほとんどは無症状であり、重篤な影響を受けることはまれです。[1] [6]これにより、診断が遅れます。特に、より軽度の形態の疾患では、軽度から中等度の知的障害のみが伴い、小児期または青年期に徐々に進行するためです。[7]
生後10年間は、聴覚障害、精神運動発達遅滞、反復性感染症（特に上気道感染症、肺感染症、急性/漿液性中耳炎）の発症が特徴的です。[8]突出した額、平らな鼻梁、小さな鼻、広い口、広い歯列など、顔の特徴の多くの部分に著しい変化が起こる可能性があります。[2]筋肉内に貯蔵物質が蓄積するため、筋力低下や脊椎異常が起こる可能性があります。[2]
病態生理学
通常、リソソーム内の糖タンパク質由来の複合糖質を分解する役割を果たすα-マンノシダーゼ酵素の欠陥により、すべての組織でマンノースを多く含むオリゴ糖がリソソームに蓄積し、細胞機能障害とアポトーシスを引き起こします（図2）。[2] [9]この酵素の機能が完全に欠如すると、中枢神経系の機能低下により幼少期に死亡します。[9]残存活性が低い酵素は、聴覚障害、認知障害、細菌感染に対する感受性、骨格変形などの症状を伴う、より軽度の病気を引き起こします。病気の経過は進行性です。[2] [9]
アルファマンノシドーシスは、病気の重症度と発症年齢に基づいて、3つのサブタイプに分類されています。[2]
- タイプ1：10歳以降に発症する軽度型で、骨格異常や筋肉障害（ミオパシー）がなく、進行が遅い。
- タイプ2: 中等度の形態で、10歳までに診断され、骨格異常、ミオパシー、進行の緩やかな症状がみられる。最も一般的な形態である。
- タイプ3：重篤な病型で、進行性の中枢神経障害により早期死亡につながる
しかし、記録されている変異の多様性と症状の広範囲かつ重篤性を考慮すると、この疾患は臨床的には連続体であると考えられる。[9] [8]
診断
アルファマンノシドーシスは進行性の疾患であり、認知障害、骨格の変化（関節の腫れ、脊椎の湾曲など）、難聴、再発性感染症のある患者ではその存在が疑われる。この疾患を持つ子供は、一見正常に生まれることが多いが、年齢とともに症状が悪化する。アルファマンノシドーシスは、自立した生活、社交、就職の能力など、さまざまな点で患者の生活の質に影響を与える可能性がある。[2] [8]
一般的に、α-マンノシドーシス患者の表現型は明確に区別できないため、個々の患者の臨床経過を予測することは困難です。[2]患者は進行のさまざまな段階で医師、看護師、または保健師のもとを訪れる可能性があり、さまざまな臨時症状を呈しているため、α-マンノシドーシスの診断を疑うことは困難です。[2]主な症状は、ムコ多糖症などの他のリソソーム蓄積疾患の症状とも共通しています。[2]
この病気は進行性であるため、正しい診断が早く得られるほど良いとされています。[2]この病気は、小児科医、整形外科医、眼科医、耳鼻科医、神経科医、免疫学者、脳神経外科医、理学療法士など、複数の専門医が協力して診断・治療されることが多いです。[8]
アルファマンノシドーシスの診断は、多症状の特徴的な所見の特定、徹底した臨床評価、詳細な患者の病歴、および以下に説明する診断検査の結果に基づいて疑われます。
- 尿中のオリゴ糖：尿中のマンノースに富むオリゴ糖の濃度を測定するための予備検査が行われる場合があります。尿中のマンノースに富むオリゴ糖の排泄量の増加は病気を示唆するものの、診断にはなりません。[2]
- 酸性α-マンノシダーゼ活性：白血球または他の核細胞中の残留α-マンノシダーゼ活性を蛍光測定で測定することで診断が確定します。 [2]これは遺伝子検査と並んで最も信頼性の高い診断方法です。[要出典]
- 遺伝子検査：疾患の原因となる変異の特定は、末梢血細胞からのDNAを用いて、MAN2B1の24個のエクソンすべてをポリメラーゼ連鎖反応（PCR）で増幅し、続いてDNA配列を決定することによって行われます。[2]
処理
先天性α-マンノシドーシスには治療法がなく、一般的には、発症する合併症を予防することを目的とした予防的治療が行われます。医師は、十分な身体検査を行った後、水頭症、中耳炎、難聴、虫歯、関節症状、脊柱後弯症、精神状態など、α-マンノシドーシスの既知の合併症に焦点を当てる必要があります。[2]治療は、発作を抑える薬、難聴を改善する補聴器、筋肉の痛みや筋力低下を抑えるための日常的な理学療法など、症状を軽減または制御することに限定されることがよくあります。[2]筋肉や脊柱の障害により患者が動けない場合、車椅子が適切な場合もあります。[要出典]
造血幹細胞移植（HSCT）は一部の患者にとって治療の選択肢となり得るが、リスクとベネフィットのプロファイルは若年患者の方が有利であるため、これを実行可能な選択肢とするには早期診断を確実に行うことが重要となる。[2]その根拠は、酵素産生ドナー細胞が宿主組織を再増殖させ、近くの酵素欠乏宿主細胞に酵素を移すというものである。[2]反対の初期の報告があるにもかかわらず、[10] [11] [2] HSCT の潜在的な利点は、処置に関連する罹患率と死亡率の全体的なリスクと比較検討する必要がある。合併症が発症する前の若年患者では利点が大きく、また移植に関連する合併症は高齢患者の方が頻度が高く重篤である。[要出典]
酵素補充療法（ERT）は、多くのリソソーム蓄積疾患における治療の選択肢です。[2] [8] ERTの全体的な原理は、組み換え生産された欠損酵素が血流に導入され、そこから細胞に取り込まれ、マンノース-6-リン酸受容体を介した取り込みによってリソソームに到達し、失われた内因性酵素を補充することです。[8]ベルマナーゼアルファを含むERTは、欧州連合と米国で使用が承認されています。[12]
予後
この病気の長期的な予後は不良です。[2]神経筋および骨の変化は、一般的に数十年にわたってゆっくりと進行します。行動上の問題や精神障害も現れることがあります。[2] [8]アルファマンノシドーシスの平均余命は非常に多様です。早期に発症した重篤な病気の患者は、小児期を過ぎて生存できないことが多いですが、軽度の疾患の患者は成人期まで生存する可能性があります。[要出典]
アルファマンノシドーシスの患者は自立した生活を送ることが困難で、社会的に孤立する可能性があり、病気の末期には自力で歩くことができなくなり、車椅子を使用するようになることもあります。[2]これは介護者や家族の生活の質に悪影響を及ぼす可能性があります。[2] [8]
疫学
アルファマンノシドーシスの世界的な発生率は正確にはわかっていません。しかし、さまざまな国からのいくつかの報告では、世界中で出生する赤ちゃんの約100万人に1人の割合で発生すると推定されています。[9]マンノシドーシスは、ヨーロッパ、アメリカ、アフリカ、アジアのすべての民族に見られます。[2]
参考文献
- ^ ab Roces DP、Lüllmann-Rauch R、Peng J、et al. (2004)。「α-マンノシドーシスマウスにおける酵素補充療法の有効性：前臨床動物研究」。Hum . Mol. Genet . 13 (18): 1979–88. doi : 10.1093/hmg/ddh220 . PMID 15269179。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab Malm D, Nilssen O (2008). 「アルファマンノシドーシス」 Orphanet J Rare Dis. 3 (1): 21. doi :10.1186/1750-1172-3-21 PMC 2515294 . PMID 18651971
- ^ 後藤田裕、若松直、河合裕、西田裕、松本哲 (1998年10月)。 「重度および軽度のα-マンノシドーシスにおけるリソソームα-マンノシダーゼ遺伝子（MANB）のミスセンス変異およびナンセンス変異」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。63 (4): 1015–24。土井：10.1086/302048。PMC 1377481。PMID 9758606。
- ^ ab アルファマンノシドーシス変異データベース。トロムソ大学。入手先：[1]。
- ^ Stegelmeier, BL; James, LF; Panter, KE; Ralphs, MH; Gardner, DR; Molyneux, RJ; Pfister, JA (1999 年 2 月)。「家畜におけるロコウィード (Astragalus および Oxytropis 属) 中毒の病因と毒性動態」。Journal of Natural Toxins。8 ( 1): 35–45。PMID 10091126 。
- ^ アルファマンノシドーシス。国立希少疾患機構 (NORD) ファクトシート 2015。https://rarediseases.org/rare-diseases/alpha-mannosidosis/
- ^ マンノシドーシスを理解するためのガイド。ムコ多糖類疾患協会。http://www.mpssociety.org.uk/wp-content/uploads/2016/07/guide-alphamannosidosis-2013.pdf
- ^ abcdefgh Borgwardt L, Lund AM, Dali CI (2014). アルファマンノシドーシス – 遺伝的、臨床的所見および治療オプションのレビュー。Pediatr. Endocrinol. Rev. 12 Suppl 1:185-91.
- ^ abcde Beck M Olsen KJ、Wraith JE 他「α-マンノシドーシスの自然史：縦断的研究」Orphanet J Rare Dis 2013;8:88.
- ^ Will A, et al. (1987). 「α-マンノシドーシスの治療における骨髄移植」. 小児疾患. 62 (10): 1044–1049. doi :10.1136/adc.62.10.1044
- ^ Grewal SS、Shapiro EG、Krivit W、et al. (2004)。同種造血幹細胞移植によるα-マンノシドーシスの有効な治療。J Pediatr、144:569-573。
- ^ 「Lamzede」. 2018年9月17日.
さらに読む
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のアルファマンノシドーシスに関するエントリー
- α-マンノシドーシスに関するOMIMエントリー
- NIHの希少疾患オフィスにおけるアルファマンノシドーシス 1 型
- NIHの希少疾患オフィスにおけるアルファマンノシドーシス 2 型