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リソソーム酸リパーゼ欠損症（LAL欠損症またはLAL-D）またはウォルマン病は、体内で活性リソソーム酸リパーゼ（LAL）酵素が十分に産生されないという結果をもたらす常染色体劣性遺伝性の先天性代謝異常症です。この酵素は、体内の脂肪物質（コレステリルエステルとトリグリセリド）を分解する上で重要な役割を果たしています。 [ 1 ] LAL欠損症の乳幼児、小児、成人は、さまざまな深刻な健康問題に見舞われます。LAL酵素の欠乏は、肝臓、脾臓、腸、血管壁、その他の重要な臓器を含む、いくつかの臓器に脂肪物質が蓄積することにつながる可能性があります。
典型的な症状は、新生児の嘔吐と発育不全または体重増加不全で、画像検査では両側副腎に白っぽい石灰化が見られ、平均余命は1年を超えることはまれである。 [ 2 ] LAL酵素のレベルが非常に低いと、LAL欠損症になる。LAL欠損症は通常、生後1年以内の乳児に発症する。早期発症の疾患では、腸壁に脂肪が蓄積し、消化不良（腸が食物から栄養素やカロリーを吸収できない状態）を含む深刻な消化器系の問題を引き起こす。これらの消化器系の合併症のため、罹患した乳児は通常、年齢に応じた成長と体重増加が見られない（発育不全）。疾患が進行すると、生命を脅かす肝機能障害または肝不全を引き起こす可能性がある。[ 3 ]
乳児は出生時から慢性疾患を抱えており、生後1年を超えて生存することは稀である。2015年、酵素補充療法であるセベリパーゼアルファが米国とEUで承認された。この治療法は2016年に日本でも承認された。
乳児は、授乳困難、頻繁な嘔吐、下痢、腹部の腫れ、体重増加の不良、または場合によっては体重減少などの症状を示すことがあります。[ 2 ]
乳児で病気が進行すると、肝臓への脂肪蓄積が増加し、皮膚や白目が黄色くなる（黄疸）、持続的な微熱などの他の合併症を引き起こします。超音波検査では、LAL-D の乳児の約半数で副腎にチョーク状物質の蓄積（石灰化）が認められます。 [ 2 ] [ 4 ] LAL-D の合併症は時間とともに進行し、最終的には、循環赤血球の極めて低いレベル（重度の貧血）、肝機能障害または肝不全、身体の衰弱（悪液質）などの生命を脅かす問題につながります。[ 2 ]
年長の子供や大人は、一般的に他の疾患と重複する幅広い兆候や症状を示します。[ 5 ]下痢、腹痛、嘔吐、または吸収不良の兆候である成長不良が見られる場合があります。かゆみ、黄疸、淡い便、または濃い尿などの胆管の問題の兆候が見られる場合があります。便が過度に脂っぽい場合があります。多くの場合、肝臓の肥大、肝疾患があり、通常はまぶたの周りの皮膚の下に黄色い脂肪の沈着が見られる場合があります。 [ 2 ] [ 5 ]この疾患は、大人では診断されないことがよくあります。[ 6 ]患者は、早期の心臓疾患または早期の脳卒中の既往歴がある場合があります。[ 2 ]
リソソーム酸性リパーゼ欠損症は、常染色体劣性遺伝疾患です。これは、リソソーム蓄積症を引き起こす先天性代謝異常です。[ 2 ]この疾患は、リソソームリパーゼタンパク質（リソソーム酸性リパーゼまたはLALとも呼ばれる）をコードするLIPA遺伝子の変異によって引き起こされ、その結果、タンパク質の正常な機能が失われます。[ 3 ] LALが正常に機能すると、低密度リポタンパク質粒子中のコレステリルエステルとトリグリセリドを、体が再利用できる遊離コレステロールと遊離脂肪酸に分解します。LALが機能しないと、コレステリルエステルとトリグリセリドが肝臓、脾臓、その他の臓器に蓄積します。[ 2 ] [ 5 ]腸壁やその他の臓器に脂肪が蓄積すると、吸収不良（腸が食物から栄養素やカロリーを吸収できない状態）、持続的でしばしば激しい嘔吐、頻繁な下痢、悪臭のある脂肪便（脂肪便）、成長障害など、深刻な消化器系の問題を引き起こします。[ 2 ]
リソソーム酸性リパーゼ欠損症は、 LIPA遺伝子の両方のコピーに欠陥（突然変異）がある場合に発生します。LAL欠損症患者の両親はそれぞれ、欠陥のあるLIPA遺伝子のコピーを1つずつ持っています。LAL欠損症の息子または娘を持つ両親は、妊娠するたびに、もう1人の子供が同じ症状を示す確率が4分の1（25%）あります。両方のLIPA遺伝子に欠陥を持って生まれた人は、十分な量のLAL酵素を生成することができません。[ 5 ]
血液検査では貧血が認められる場合があり、脂質プロファイルは一般的に、総コレステロール値の上昇、低密度リポタンパク質コレステロール値の上昇、高密度リポタンパク質コレステロール値の低下、血清トランスアミナーゼ値の上昇など、より一般的な家族性高コレステロール血症の患者と類似している。 [ 2 ]
肝生検の結果は一般的に、鮮やかな黄橙色、肥大した脂質蓄積肝細胞およびクッパー細胞、小胞性および大胞性脂肪肝、線維化、肝硬変を示す。[ 2 ]唯一確定的な検査は遺伝子検査であり、これは様々な方法で実施できる。[ 5 ]
LAL欠損症は遺伝性疾患であるため、罹患者の兄弟姉妹は、母親と父親の両方からLAL遺伝子に病理学的変異を受け継ぐ可能性が25%、片方の遺伝子のみに病理学的変異を受け継ぐ可能性が50%、病理学的変異を受け継がない可能性が25%あります。病理学的変異を持つ家族が特定された場合、家族に対する遺伝子検査や、リスクの高い女性の妊娠に対する遺伝子出生前診断が可能です。[ 5 ]
LAL欠損症は、2015年に米国とEUで承認されたLALの組換え型であるセベリパーゼアルファで治療できます。 [ 7 ] [ 8 ] LAL疾患はEUで1万人あたり0.2人未満に影響を及ぼします。[ 8 ]バークレイズのアナリストの推定によると、この薬の価格は年間約37万5000米ドルになります。[ 8 ]
生後6か月以内の進行の速い疾患の患者には、週に1回静脈内投与される。進行が比較的遅い疾患の患者には、2週間に1回投与される。[ 9 ]
この薬が承認される前は、乳児の治療は主に特定の合併症を軽減することに重点が置かれ、専門センターで行われていました。乳児に対する具体的な介入には、母乳または通常の哺乳瓶ミルクから特殊な低脂肪ミルクへの変更、静脈栄養、感染症に対する抗生物質、副腎機能への懸念からステロイド補充療法などがありました。[ 2 ]
セベリパーゼアルファが承認される前は、LAL-D患者にはスタチンが使用されていました。スタチンはコレステロールのコントロールには役立ちましたが、肝臓の損傷を遅らせる効果は見られませんでした。ほとんどの患者には肝移植が必要でした。 [ 2 ]
LAL欠損症の乳児は通常、生後数週間で病気の兆候を示し、治療を受けなければ、多臓器不全により6～12か月以内に死亡します。[ 2 ] LAL欠損症の年長児や成人は、心臓発作や脳卒中で早期に死亡するか、肝不全で突然死亡するまで、診断されないか誤診される可能性があります。[ 2 ]最初の酵素補充療法は2015年に承認されました。これらの臨床試験では、9人の乳児が1年間追跡調査され、そのうち6人が1年以上生存しました。[ 9 ]年長児と成人は36週間追跡調査されました。[ 9 ]
民族や地域によって有病率は4万人に1人から30万人に1人と推定されています。これらの推定に基づくと、この疾患は診断されていない可能性があります。ロサンゼルスのコミュニティを対象とした研究では、有病率が4200人に1人であることが判明しており、イラクまたはイラン出身のユダヤ人の乳児が最もリスクが高いようです。[ 2 ] [ 5 ]
1956年、モシェ・ウォルマンは他の2人の医師とともに、近親関係にあるペルシャ系ユダヤ人の子供にLAL欠損症が見られた最初の症例研究を発表しました。12年後、より年長の男の子の症例研究が発表され、これがLAL-Dの最初の症例研究であることが判明しました。[ 2 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]
LAL-Dは歴史的に2つの異なる疾患として扱われてきた。
2010年頃、両方の症状はLAL酵素の欠乏が原因であることから、LAL-Dとして知られるようになった。[ 3 ]
LAL-Dの小児の中には、病状の悪化を防ぐために、造血幹細胞移植（骨髄移植とも呼ばれる）と呼ばれる実験的治療を受けた例がある。データは少ないが、死亡や移植片対宿主病などの重篤な合併症のリスクが高いことが知られている。[ 2 ]
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