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基質還元療法は、特定の代謝障害、特にグリコーゲン貯蔵疾患とリソソーム貯蔵疾患の治療にアプローチします。貯蔵疾患では、代謝経路の重大な障害により、大きな分子の細胞分解と廃棄が妨げられます。他の経路による残留分解が有害な蓄積を防ぐのに不十分な場合、その分子は細胞内に蓄積し、最終的に正常な生物学的プロセスを妨げます。リソソーム貯蔵疾患の例には、ゴーシェ病、テイ・サックス病、サンドホフ病、サンフィリッポ症候群などがあります。
代謝経路または遺伝経路では、酵素が一連の反応を触媒します。各酵素は、RNA およびタンパク質産物を介して 1 つの遺伝子によって制御または媒介されます。経路の各段階で、酵素活性は、前駆体分子 (基質) を次の中間状態に変換する反応を触媒します。代謝経路の障害は基質の蓄積につながり、有害な影響が生じる可能性があります。基質削減療法は、残留分解活性が基質の蓄積を防ぐのに十分なレベルまで基質のレベルを下げることで、この障害に対処します。
例
- テイ・サックス病。この病気は、ガングリオシドと呼ばれる脂肪酸誘導体が脳の神経細胞に有害な量蓄積する。ガングリオシドは脂質で細胞膜の成分であり、テイ・サックス病に関係するガングリオシドGM2は特に脳の神経組織に多くみられる。脳のGM2ガングリオシド代謝を操作することで、効果的な治療法が開発される可能性がある。 [1] [2]ある実験では、シアリダーゼという酵素を使うことで、遺伝子の欠陥を効果的に回避し、GM2ガングリオシドを代謝してほとんど影響を及ぼさないようにできることが実証されている。ニューロンでリソソームシアリダーゼの発現を増加させる安全な薬理学的治療が開発されれば、本質的にこの病気を治す新しい治療法が実現するかもしれない。 [3]遅発性TSDに対する研究中の代謝療法には、OGT 918（ザベスカ）という薬剤による治療が含まれる。 [4]
- ゴーシェ病。ミグルスタットとエリグルスタットはゴーシェ病の基質還元療法であり、グルコシルセラミドの合成を阻害する。 [5]
参考文献
- ^ Platt FM、Neises GR、Reinkensmeier G、他 (1997)。「N-ブチルデオキシノジリマイシンを投与したテイ・サックス病マウスにおけるリソソーム蓄積の予防」。サイエンス。276 ( 5311 )。アメリカ科学振興アカデミー: 428–431。doi :10.1126/science.276.5311.428。PMID 9103204 。
- ^ Lachmann RH 、 Platt FM (2001)。「スフィンゴ糖脂質蓄積障害に対する基質還元療法」。 治験薬に関する専門家意見。10 ( 3)。治験薬に関する専門家意見：455–66。doi ：10.1517/13543784.10.3.455。PMID 11227045。S2CID 5625586。
- ^ Igdoura SA, Mertineit C, Trasler JM, Gravel RA (1999). 「テイ・サックス神経膠細胞におけるシアリダーゼによるGM2ガングリオシドの枯渇」. ヒト分子遺伝学. 8 (6). Oxford University Press: 1111–1116. doi : 10.1093/hmg/8.6.1111 . PMID 10332044.
- ^ Kolodny EH, Neudorfer O, Gianutsos J, et al. (2004). 「後期発症型テイ・サックス病：自然経過とOGT 918（Zavesca[TM]）による治療」Journal of Neurochemistry . 90 (S1): 54. doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02650_.x . ISSN 0022-3042.
- ^ Rossum AV、 Holsopple M (1999)。「酵素補充か基質削減か？ゴーシェ病治療オプションのレビュー」。 病院薬学。51 ( 7 )。オックスフォード大学出版局：553–563。doi ：10.1310/ hpj5107-553。PMC 4981103。PMID 27559188。