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| リソソーム酸性リパーゼ欠損症 | |
|---|---|
| その他の名前 | ウォルマン病 |
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| LAL-D は常染色体劣性遺伝形式をとります。 | |
| 専門 | 医学遺伝学、肝臓病学 |
| 通常の発症 | 先天性の |
リソソーム酸性リパーゼ欠損症（LAL欠損症またはLAL-D）は、常染色体劣性 遺伝性の代謝異常であり、体内で活性リソソーム酸性リパーゼ（LAL）酵素が十分に生成されない状態になります。この酵素は、体内の脂肪物質（コレステロールエステルおよびトリグリセリド）を分解する重要な役割を果たします。 [1] LAL欠損症の乳児、小児および成人は、さまざまな深刻な健康問題を経験します。LAL酵素の欠乏は、肝臓、脾臓、腸、血管壁およびその他の重要な臓器を含む多くの体の臓器に脂肪物質の蓄積につながる可能性があります。
LAL酵素のレベルが非常に低いと、LAL欠乏症になります。LAL欠乏症は、通常、生後1年以内の乳児に影響を及ぼします。早期発症の腸壁の脂肪蓄積は、吸収不良（腸が食物から栄養素やカロリーを吸収できない状態）を含む深刻な消化器系の問題を引き起こします。これらの消化器系の合併症のため、罹患した乳児は通常、年齢に応じた成長率と体重増加率を達成できません（発育不全）。病気が進行すると、生命を脅かす肝機能障害または肝不全を引き起こす可能性があります。[2]
2015年までは治療法がなく、LAL-Dの乳児で生後1年を超えて生存する人はほとんどいませんでした。2015年に、酵素補充療法であるセベリパーゼアルファが米国とEUで承認されました。この治療法は2016年に 日本でも承認されました。
症状と徴候
乳児は、頻繁な嘔吐、下痢、腹部の膨張、体重増加の失敗、時には体重減少を伴う摂食障害を呈することがある。 [3]
乳児では病気が進行するにつれて、肝臓への脂肪蓄積が増加し、皮膚や白目の黄色化（黄疸）、持続的な微熱などの合併症を引き起こします。超音波検査では、LAL-Dの乳児の約半数で副腎に白亜質の蓄積（石灰化）が見られます。 [3] [4] LAL-Dの合併症は時間とともに進行し、最終的には循環赤血球の極端に低いレベル（重度の貧血）、肝機能障害または肝不全、身体の消耗（悪液質）などの生命を脅かす問題につながります。[3]
年長児や成人では、一般的に他の疾患と重複するさまざまな徴候や症状がみられます。[5]下痢、腹痛、嘔吐、または吸収不良の兆候である成長不良がみられることがあります。かゆみ、黄疸、青白い便、または濃い尿など、胆管の問題の兆候がみられることもあります。便が過度に脂っこい場合があります。肝臓が肥大していることが多く、肝臓病を患っており、通常はまぶたの周りの皮膚の下に黄色がかった脂肪沈着がみられることがあります。 [3] [5]この疾患は成人では診断されないことがよくあります。[6]患者には、若年性心疾患または若年性脳卒中の病歴がある場合があります。[3]
原因
リソソーム酸性リパーゼ欠損症は、常染色体劣性の遺伝病です。これは、リソソーム蓄積症を引き起こす先天性代謝異常です。[3]この病気は、リソソームリパーゼタンパク質（リソソーム酸性リパーゼまたはLALとも呼ばれる）をコードするLIPA遺伝子の変異によって引き起こされ、タンパク質の正常な機能が失われます。[2] LALが正常に機能する場合、低密度リポタンパク質粒子内のコレステロールエステルとトリグリセリドを、体が再利用できる遊離コレステロールと遊離脂肪酸に分解します。LALが機能しない場合、コレステロールエステルとトリグリセリドは肝臓、脾臓、その他の臓器に蓄積します。[3] [5]腸壁や他の臓器に脂肪が蓄積すると、吸収不良（腸が食物から栄養素やカロリーを吸収できない状態）、持続的で激しい嘔吐、頻繁な下痢、悪臭のある脂肪便（脂肪便）、成長不全などの深刻な消化器系の問題を引き起こします。[3]
リソソーム酸性リパーゼ欠損症は、LIPA遺伝子の両方のコピーに欠陥（変異）がある場合に発症します。LAL欠損症の人の両親は、欠陥のあるLIPA遺伝子のコピーを1つずつ持っています。妊娠するたびに、LAL欠損症の息子または娘を持つ両親は、別の子供がLAL欠損症に罹患する可能性が4分の1（25％）あります。両方のLIPA遺伝子に欠陥を持って生まれた人は、十分な量のLAL酵素を生産することができません。[5]
診断
血液検査では貧血がみられることがあり、脂質プロファイルは、総コレステロール値の上昇、低密度リポタンパク質コレステロール値の上昇、高密度リポタンパク質コレステロール値の減少、血清トランスアミナーゼ値の上昇など、より一般的な家族性高コレステロール血症の患者と一般的に類似しています。[3]
肝生検の所見は、一般的に明るい黄橙色、肥大した脂質を多く含んだ肝細胞とクッパー細胞、小胞性脂肪肝、大胞性脂肪肝、線維症、肝硬変を示します。[3]唯一の決定的な検査は遺伝子検査であり、さまざまな方法で実施できます。[5]
スクリーニング
LAL欠損症は遺伝性であるため、罹患した人の兄弟姉妹は、母親と父親の両方からLAL遺伝子に病的変異を持つ可能性が25％、片方の遺伝子だけに病的変異を持つ可能性が50％、病的変異を持たない可能性が25％あります。家族に病的変異を持つ人がいることが確認されている場合、家族に対する遺伝子検査やリスクの高い女性の妊娠に対する遺伝子出生前診断が可能です。[5]
管理
LAL欠損症は、2015年に米国とEUで承認されたLALの組み換え型であるセベリパーゼアルファで治療できます。 [7] [8] EUでは、LAL疾患に罹患している人は1万人に0.2人未満です。[8]バークレイズのアナリストの推定によると、この薬の価格は年間約375,000ドルになります。[8]
病気が急速に進行する患者には、生後6か月以内に静脈内注入で週1回投与されます。病気の進行がそれほど速くない患者には、2週間ごとに投与されます。[9]
この薬が承認される前は、乳児の治療は主に特定の合併症を減らすことに重点が置かれ、専門のセンターで提供されていました。乳児に対する具体的な介入には、母乳または通常の哺乳瓶の粉ミルクから特殊な低脂肪粉ミルクへの変更、静脈栄養、感染症に対する抗生物質、副腎機能への懸念によるステロイド補充療法などが含まれていました。[3]
セベリパーゼアルファが承認される前は、LAL-D患者にスタチンが使用されていました。スタチンはコレステロールのコントロールには役立ちましたが、肝臓の損傷を遅らせる効果は見られず、ほとんどの患者で肝移植が必要でした。[3]
予後
LAL欠損症の乳児は、通常、生後数週間で病気の兆候を示し、治療しなければ、多臓器不全により6～12か月以内に死亡します。[3] LAL-Dの年長児または成人は、心臓発作や脳卒中で早期に死亡するか、肝不全で突然死亡するまで、診断されないか誤診される可能性があります。[3]最初の酵素補充療法は2015年に承認されました。これらの臨床試験では、9人の乳児が1年間追跡され、そのうち6人が1年以上生存しました。[9]年長児と成人は36週間追跡されました。[9]
疫学
民族や地域によって、有病率は4万人に1人から30万人に1人と推定されている。この推定に基づくと、この病気は診断不足である可能性がある。ロサンゼルスのコミュニティの有病率が4200人に1人だった研究によると、イラクやイラン出身のユダヤ人乳児が最も危険にさらされているようだ。[3] [5]
歴史
1956年、モシェ・ウォルマンは他の2人の医師とともに、近親関係にあるペルシャ系ユダヤ人の子供におけるLAL欠損症の最初の症例研究を発表しました。12年後には、年長の男児の症例研究が発表され、これがLAL-Dの最初の症例研究であることが判明しました。[3] [10] [11] [12]
LAL-D は歴史的に 2 つの別々の疾患と呼ばれてきました。
- ウォルマン病、乳児患者に発症
- コレステロールエステル蓄積症は小児および成人患者に発症する
2010年頃には、両方の症状ともLAL酵素の欠乏が原因であることから、LAL-Dとして知られるようになりました。[2]
2015年に酵素補充療法であるセベリパーゼアルファが、ヒトLAL酵素欠損症の治療薬として米国とEUで承認されました。[13]この薬が承認される前の2009年時点で、世界で最も高齢のLAL-D生存者は4歳と11歳でした。2人とも造血幹細胞治療を受けていました。[14]
研究の方向性
LAL-Dの子供の中には、病気の悪化を防ぐために、造血幹細胞移植（HSCT）または骨髄移植と呼ばれる実験的治療を受けた人もいます。データは少ないですが、死亡や移植片対宿主病などの重篤な合併症のリスクが高いことが知られています。[3]
参考文献
- ^ 「ウォルマン病」。Genetics Home Reference。2016年3月21日。 2016年3月25日閲覧。
- ^ abc Reiner, Željko; Guardamagna, Ornella; Nair, Devaki; Soran, Handrean; Hovingh, Kees; Bertolini, Stefano; Jones, Simon; Ćorić, Marijana; Calandra, Sebastiano; Hamilton, John; Eagleton, Terence; Ros, Emilio (2014 年 7 月). 「リソソーム酸性リパーゼ欠損症 – 脂質異常症および肝機能障害のあまり認識されていない原因」. アテローム性動脈硬化症. 235 ( 1): 21–30. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003 . hdl : 2318/154122 . PMID 24792990.
- ^ abcdefghijklmnopq Reiner Ž; et al. (2014年7月). 「リソソーム酸性リパーゼ欠損症 - 脂質異常症および肝機能障害のあまり認識されていない原因」.アテローム性動脈硬化症. 235 (1): 21–30. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003 . hdl : 2318/154122 . PMID 2479299.
- ^ Learning Radiology.com 副腎石灰化
- ^ abcdefg Hoffman EP、Barr ML、Giovanni MA、et al。リソソーム酸性リパーゼ欠損症。2015年7月30日。Pagon RA、Adam MP、Ardinger HH、et al。編集者。GeneReviews [インターネット]。シアトル（WA）：ワシントン大学、シアトル、1993-2016年。
- ^ Bernstein, Donna L.; Hülkova, Helena; Bialer, Martin G.; Desnick, Robert J. (2013 年 6 月). 「コレステロールエステル蓄積症: 診断が不十分な疾患と報告された 135 人の患者における所見のレビュー」. Journal of Hepatology . 58 (6): 1230–1243. doi : 10.1016/j.jhep.2013.02.014 . PMID 23485521.
- ^ Burton, BK; et al. (2015年9月10日). 「リソソーム酸性リパーゼ欠損症におけるセベリパーゼアルファの第3相試験」. New England Journal of Medicine . 373 (11): 1010–1020. doi : 10.1056/NEJMoa1501365 . hdl : 11577/3168673 . PMID 26352813.
- ^ abc 「セベリパーゼアルファの新薬オンラインレポート」。UK Medicines Information。2016年3月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年12月10日閲覧。
- ^ abc セベリパーゼアルファ ラベル最終更新日 2015年12月。ラベルについては FDA インデックスページをご覧ください。
- ^ synd/3122、 Who Named It?
- ^ Abramov A、Schorr S、Wolman M (1956年3月)。「副腎石灰化を伴う全身性黄色腫症」。AMA J Dis Child。91 ( 3): 282–6。doi : 10.1001 /archpedi.1956.02060020284010。PMID 13301142 。
{{cite journal}}: CS1 maint: 複数の名前: 著者リスト (リンク) - ^ Fredrickson DS (1963). 「コレステロール代謝の新たな障害」. Ann Intern Med . 58 (4): 718. doi :10.7326/0003-4819-58-4-718_1.
- ^ 「FDA、小児および成人患者のまれな酵素障害を治療する初の薬を承認」FDA。2015年12月8日。 2015年12月10日閲覧。
- ^ Tolar, J.; Petryk, A.; Khan, K.; Bjoraker, KJ; Jessurun, J.; Dolan, M.; Kivisto, T.; Charnas, L.; Shapiro, EG (2009-01-01). 「ウォルマン病に対する造血細胞移植の長期的代謝、内分泌、神経心理学的転帰」.骨髄移植. 43 (1): 21–27. doi :10.1038/bmt.2008.273. ISSN 1476-5365. PMID 18776925. S2CID 19347350.
外部リンク
- 国立希少疾患機構 (NORD)
- 記事 - リソソーム酸性リパーゼ/NIH.gov
- 記事 - リソソーム酸性リパーゼ欠損症/NIH.gov
- 脂質蓄積疾患に関するファクトシート（ninds.nih.gov）