クラッベ病

クラッベ病
その他の名前	球状細胞白質ジストロフィー ガラクトシルセラミドリピドーシス GALC欠乏症 ガラクトセレブロシダーゼ欠損症
クラッベ病の脳の組織病理スライド。星状膠細胞症内にPAS 染色封入体を伴う巨大細胞(「球状細胞」)が見られ、有髄線維が失われている。
専門	代謝障害
症状	乳児期：発達遅延、易刺激性、痙縮、筋緊張低下、小頭症、視神経萎縮 若年者：筋力低下、視力低下、発達退行 成人：四肢の灼熱感、手先の器用さの低下、筋力低下、感覚神経障害、筋萎縮 [1]
通常の発症	生後3～6か月以内に発症するが、小児期や成人期にも発症することがある。
種類	幼児、少年、成人
原因	GALC遺伝子の変異
リスク要因	GALC遺伝子の変異がヘテロ接合性（コピーが1つだけ）である親
診断方法	組織病理学、遺伝子検査[1]
防止	出生前診断とリスクのあるカップルのスクリーニング[1]
処理	対症療法と支持療法のみだが、幹細胞移植が有益な場合がある[1]
予後	1年生存率は60％、2年生存率は26％、3年生存率は14％である[2]

クラッベ病（KD ）（グロボイド細胞白質ジストロフィー^[3]またはガラクトシルセラミドリピドーシスとしても知られる）は、進行性の神経系障害を引き起こす、まれでしばしば致命的なリソソーム蓄積症です。KDはスフィンゴ脂質の機能不全代謝を伴い、常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。この病気はデンマークの神経学者クヌート・クラッベ（1885-1961）にちなんで名付けられました。 ^[4]

無症候性の乳児発症（生後 12 か月未満）および後発性クラッベ病の症状は異なります。乳児発症クラッベ病の患者のうち、85～90% は乳児期に進行性の神経学的悪化を示し、2 歳までに死亡します。^[5]症状には、易刺激性、発熱、四肢の硬直、発作、摂食障害（ GERDなど）、嘔吐、凝視エピソード、精神および運動発達の遅延などがあります。病気の初期段階では、医師は症状を脳性麻痺の症状と間違えることがよくあります。その他の症状には、筋力低下、痙縮、難聴、視神経萎縮、視神経肥大、^[6]失明、麻痺、嚥下困難などがあります。長期にわたる体重減少も起こることがあります。^[要出典]

遅発性クラッベ病患者の10～15％は、病気の進行が非常に遅い。これらの患者は、内斜視、ろれつが回らない、運動発達の遅れや運動発達の喪失などの症状も示すことがある。^[5]

クラッベ病は、 14番染色体（ 14q31）に位置するGALC遺伝子の変異によって引き起こされ、 ^[7]常染色体劣性遺伝します。GALC遺伝子の変異は、ガラクトシルセラミダーゼと呼ばれる酵素の欠乏を引き起こします。^[8]まれに、活性サポシンA（プロサポシンの誘導体）の欠乏によって引き起こされる場合があります。^[1]

代謝されない脂質の蓄積は、神経を保護するミエリン鞘（多くの神経を絶縁する覆い）の成長に悪影響を及ぼし、脱髄と運動能力の重篤な進行性退化を引き起こします。白質ジストロフィーとして知られる疾患群の一部として、クラッベ病はミエリンの成長と発達の不完全さから生じます。^{[引用が必要]}

ガラクトシルセラミダーゼ欠損症は、サイコシンと呼ばれるスフィンゴ糖脂質の蓄積も引き起こし、これは神経系に見られる非神経細胞の一種であるオリゴデンドロサイト（総称して神経膠細胞）に有毒である。^[9]

クラッベ病の存在を正確に特定する方法はいくつかあります。クラッベ病の新生児スクリーニングには、乾燥血球のGALC酵素活性の検査と、GALC 酵素変異の証拠の分子分析が含まれます。酵素活性が低い、または酵素変異が見られる乳児は、追加の診断検査と神経学的検査を受ける必要があります。^[10]症状のあるクラッベ病の人全員で 0～5% の GALC 酵素活性が観察されます。^[5]乾燥血痕中のサイコシンの高濃度も、クラッベ病のマーカーとして特定される可能性があります。 ^[11] 2011 年の研究では、クラッベ病の人、特に発症が遅い人は、脳脊髄液のタンパク質濃度が異常に増加する傾向があることがわかりました。^[12]

この病気は、特定の細胞（多核球状細胞）の特徴的な集まり、神経の脱髄と変性、脳細胞の破壊によって診断されることがあります。ミエリンに対する特殊な染色（例：ルクソールファストブルー）が診断の補助として使用されることがあります^[要出典]。

ニューヨーク州^[13] 、ミズーリ州、ケンタッキー州^[14]では、クラッベ氏を新生児スクリーニング検査員に含めています。^[15]インディアナ州では2020年にスクリーニング検査を開始しました。^[16]

クラッベ病の治療法は知られていないが、骨髄移植または造血幹細胞移植（HSCT）は病気の早期段階では効果があることがわかっている。一般的に、この疾患の治療は対症療法と支持療法である。理学療法は筋緊張と血行の維持または促進に役立つ可能性がある。^[要出典]

生後7週間以内に造血幹細胞移植を受けたクラッベ病の子供の発達結果に関する15年間の研究で、患者の寿命と機能の両方の予後が良好で、病気の進行が遅いことがわかった。^[17]症状のあるクラッベ病の遅発性患者でも、早期に診断されれば造血幹細胞移植の恩恵を受けることができる。^[18]移植幹細胞の供給源としては通常、臍帯血が使用される。^[19]遺伝子治療の臨床試験では現在、患者を登録中である。^[20]

症状は急速に進行する傾向があるため、乳児期発症の患者では症状管理が特に困難となることがある。^[19]クラッベ病には治療法がないため、病状の管理は通常、支持療法であり、症状の緩和を目的としている。特定の症状の発症を予測し、それに備えるために、頻繁な評価が推奨される。^[5]理学療法は、運動障害を緩和し、筋力、可動性、柔軟性を高めるのに役立つ。^[5]

胃瘻チューブは、摂食困難を回避し、誤嚥を防ぐために使用されます。二次的な外科手術の必要性を防ぐために、胃瘻チューブの挿入とニッセン噴門形成術を同時に^行うことが一般的に行われています。[ 19]重度の運動障害を伴うクラッベ病患者は、摂取カロリーが少なく、介護者が予想するよりも少ないカロリーしか摂取しないため、過剰摂取に陥りやすい傾向があります。^[19]定期的なワクチン接種が病気の進行を早める可能性があるという証拠もあり、クラッベ病患者の多くは従来のワクチン接種手順に従わない傾向があります。^[19]

乳児クラッベ病では、死亡は通常、幼少期に起こります。2011年の研究では、1年、2年、3年の生存率はそれぞれ60％、26％、14％で、さらに長く生存する患者も少数います。発症が遅いクラッベ病の患者は、病気の進行が遅く、大幅に長生きする傾向があります。^[2]

この病気は人間だけでなく、サル、マウス、イヌなどの他の動物もクラッベ病を発症することが観察されています。特定の遺伝子欠失は他の遺伝子よりも頻繁に発生しますが、クラッベ病を引き起こす新しい突然変異が世界中で発見されています。最も一般的な病気の根本的な原因は、GALC遺伝子の欠失であり、GALC酵素の欠乏を引き起こします。これは、ヨーロッパとメキシコ出身の患者の80％に当てはまります。^[21]早期乳児クラッベ病の死亡率は、2歳までに90％です。症状の発症が遅いほど、平均余命が長くなり、年長児は通常、最初の診断から2〜7年生存します。^[22]

クラッベ病は出生10万人に1人の割合で発症する。^[23]この病気は遺伝性であるため、発症率は人口によって大きく異なる。^[21]日本での発症率は極めて低く、100万人出生あたり5～10人である。米国では、クラッベ病は出生10万人あたり約1人の割合で発症する。^[24] スカンジナビア諸国では、発症率は5万人出生あたり1人であると報告されている。^[25]特定のコミュニティでは、クラッベ病ははるかに頻繁に発生し、例えばイスラエルのドゥルーズ派では、発症率は出生1000人あたり6人である。^{[24]この発症率が高いのは、}近親結婚の頻度が高いことが一因であると考えられている。ドゥルーズ派の結婚の約35％は、いとこ同士の結婚であることが判明した。^[26]ユダヤ人コミュニティではクラッベ病の症例は報告されていない。^[24]

発症時期の頻度も場所によって異なります。早期乳児型クラッベ病は全体的に最も一般的な病気ですが、北欧のコミュニティでは早期乳児型クラッベ病の発生率がさらに高く、南ヨーロッパ諸国では​​遅発型クラッベ病の発生率が高くなっています。成人発症クラッベ病の発生率を推定することは、症例を遅発型と成人発症型に分類する際の矛盾のため困難です。^[24]

元バッファロー・ビルズのクォーターバック、ジム・ケリーは、1997年に息子ハンターがクラッベ病と診断されて以来、クラッベ病の認知度と研究資金獲得の先駆者となっている。ハンター・ケリーは2005年8月5日、8歳でこの病気で亡くなった。^{[引用が必要]}彼らはハンターズ・ホープという財団を設立した。これは新生児スクリーニング、研究、治療の推進を目指し、白質ジストロフィーの子供の家族に支援を提供する財団である。^{[引用が必要]}

家族の支援は新生児スクリーニングの推進に不可欠な要素であり、多くのクラッベ家は各州で支援活動において大きな進歩を遂げています。^[要出典]

例えば、コーブ・エリスは、2016年初頭にこの病気と診断された米国ジョージア州の子供です。エリスの家族は、彼女のコミュニティとともに、この病気の認知度を高めるために活動し、「コーブ法」の成立に貢献しました。この法律は、親にこの病気の出生前スクリーニングを受ける選択肢を与え、潜在的に子供をクラッベ病の罹患率と死亡率から救うことができるものです。^[27]

クラッベ病はマウスに見られる^{[28]が、猫[29]}や犬、特にウエストハイランドホワイトテリアやケアンテリアにも見られる^{[30] [31]}。

• マリア・ルイサ・エスコラー
• ミエリンプロジェクト
• ステニス財団
• クラッベコネクト
• 天使の遺産財団
• ハンターズホープ財団
• 小児希少疾患財団

この記事には、米国国立医学図書館および国立神経疾患・脳卒中研究所のパブリックドメインテキストが組み込まれています。

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW のクラッベ病に関するエントリー
• クラッベ病に関する OMIM エントリ