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グリコサミノグリカン[1] ( GAG ) またはムコ多糖類[2]は、二糖単位 (つまり、2 つの糖単位)の繰り返しからなる長い線状多糖類です。2 つの糖単位の繰り返しは、ウロン酸とアミノ糖で構成されていますが、硫酸化グリコサミノグリカンであるケラタンの場合は、ウロン酸の代わりにガラクトース単位があります。[3] GAG は、脊椎動物、無脊椎動物、細菌に見られます。[4] GAG は極性分子 であり、水を引き付けるため、体はそれを潤滑剤や衝撃吸収剤として使用します。
ムコ多糖症は、酵素欠乏によりグリコサミノグリカンの異常な蓄積が起こる 代謝障害のグループです。
生産
グリコサミノグリカンは分子量、二糖構造、硫酸化が大きく異なります。これは、GAG合成がタンパク質や核酸のようにテンプレート駆動型ではなく、処理酵素によって絶えず変化するためです。[5]
GAGは、その核となる二糖構造に基づいて4つのグループに分類されます。[6]
- ヘパリン/ヘパラン硫酸（HSGAG）
- コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸(CSGAG) は HSGAG とともにゴルジ体で合成され、粗面小胞体で作られたタンパク質コアはグリコシルトランスフェラーゼによるO 結合型グリコシル化を介して翻訳後修飾され、プロテオグリカンを形成します。
- ケラタン硫酸は、プロテオグリカンのN結合型糖鎖またはO結合型糖鎖を介してコアタンパク質を修飾する可能性がある。
- ヒアルロン酸（ヒアルロン酸とも呼ばれる）は、膜貫通型合成酵素によって合成され、動的に伸長した二糖鎖を直ちに分泌します。[説明が必要]
HSGAG と CSGAG
HSGAG および CSGAG 修飾プロテオグリカンは、まずコアタンパク質のコンセンサス Ser-Gly/Ala-X-Gly モチーフから始まります。-GlcAβ1–3Galβ1–3Galβ1–4Xylβ1-O-(Ser)- で構成される四糖リンカーの構築により、キシロシルトランスフェラーゼ、β4-ガラクトシルトランスフェラーゼ (GalTI)、β3-ガラクトシルトランスフェラーゼ (GalT-II)、および β3-GlcA トランスフェラーゼ (GlcAT-I) が 4 つの単糖を転移し、GAG 修飾タンパク質の合成が開始されます。四糖リンカーの最初の修飾により、HSGAG または CSGAG のどちらが追加されるかが決まります。GlcNAc を追加すると HSGAG の追加が促進され、四糖リンカーへの GalNAc の追加は CSGAG の発生を促進します。[6] GlcNAcT-IはGlcNAcを四糖リンカーに転移するが、これはHSGAGの構築に利用される酵素である糖転移酵素GlcNAcT-IIとは異なる。EXT腫瘍抑制因子ファミリーの2つの遺伝子であるEXTL2とEXTL3は、GlcNAcT-I活性を持つことがわかっている。逆に、GalNAcは酵素GalNAcTによってリンカーに転移され、CSGAGの合成を開始するが、この酵素はコンドロイチン合成酵素のGalNAc転移酵素活性とは異なる活性を持つかもしれないし、持たないかもしれない。[6]
HSGAGに関しては、EXTファミリー遺伝子のEXT1とEXT2によってコード化された多量体酵素が、HSGAG鎖伸長のためにGlcNAcとGlcAの両方を転移します。伸長中、HSGAGは最初にN-脱アセチル化酵素、N-硫酸基転移酵素（NDST1）によって動的に修飾されます。NDST1は二機能性酵素で、GlcNAcからN-アセチル基を切断し、続いてN位を硫酸化します。次に、C-5ウロニルエピメラーゼがd-GlcAをl-IdoAに変換し、続いて2- O硫酸基転移酵素（ヘパラン硫酸2-O-硫酸基転移酵素）によってウロン酸糖の2- O硫酸化が行われます。最後に、GlcNAc 部分の 6- Oおよび 3- O位置は、6- O (ヘパラン硫酸 6-O-硫酸基転移酵素) および 3-O (3-OST) 硫酸基転移酵素によって硫酸化されます。
CSGAGを構成するコンドロイチン硫酸とデルマタン硫酸は、それぞれGlcAとIdoAエピマーの存在によって区別されます。HSGAGの生成と同様に、C-5ウロニルエピメラーゼはd-GlcAをl-IdoAに変換してデルマタン硫酸を合成します。CSGAG鎖の3つの硫酸化イベントが発生します：GalNAcの4- Oおよび/または6- O硫酸化とウロン酸の2- O硫酸化。4つの4- O GalNAc硫酸基転移酵素のアイソフォーム（C4ST-1、C4ST-2、C4ST-3、およびD4ST-1）と3つのGalNAc 6- O硫酸基転移酵素のアイソフォーム（C6ST、C6ST-2、およびGalNAc4S-6ST）がGalNAcの硫酸化を担っています。[7]
ケラタン硫酸の種類
HSGAGやCSGAGとは異なり、ケラタン硫酸型に属する3番目のクラスのGAGは、特定のタンパク質配列モチーフを介して生合成されます。たとえば、角膜と軟骨では、アグリカンのケラタン硫酸ドメインは、E(E/L)PFPSのコンセンサス配列を持つ一連の直列に繰り返されるヘキサペプチドで構成されています。[8] さらに、他の3つのケラタン硫酸化プロテオグリカン、ルミカン、ケラトカン、およびミメカン（OGN）については、コンセンサス配列NX(T/S)がタンパク質の二次構造とともに、ケラタン硫酸によるN結合型オリゴ糖伸長に関与していることが判明しました。[8] ケラタン硫酸伸長は、3つの結合オリゴ糖の非還元末端から始まり、これが3つのケラタン硫酸クラスを定義します。ケラタン硫酸 I (KSI) は、高マンノース型前駆体オリゴ糖を介してN結合しています。ケラタン硫酸 II (KSII) とケラタン硫酸 III (KSIII) はO結合しており、KSII 結合はムチンコア構造と同一で、KSIII は 2- Oマンノースに結合しています。ケラタン硫酸ポリマーの伸長は、Gal と GlcNAc のグリコシルトランスフェラーゼ付加によって起こります。ガラクトース付加は主に β-1,4-ガラクトシルトランスフェラーゼ酵素(β4Gal-T1) によって起こりますが、β-3-N-アセチルグルコサミンを担う酵素は明確に特定されていません。最後に、ポリマーの硫酸化は両方の糖残基の 6 位で起こります。 KS-Gal6ST（ CHST1 ）酵素は硫酸基をガラクトースに転移し、N-アセチルグルコサミニル-6-スルホトランスフェラーゼ（GlcNAc6ST）（CHST2）は硫酸基をケラタン硫酸の末端GlcNAcに転移します。[9]
ヒアルロン酸クラス
GAG の 4 番目のクラスであるヒアルロン酸(HA) は硫酸化されておらず、3 つの膜貫通合成酵素タンパク質HAS1、HAS2、およびHAS3によって合成されます。 HAは直鎖多糖類で、→4)GlcAβ(1→3)GlcNAcβ(1→の繰り返し二糖単位から構成され、分子量は10 5～ 10 7 Daと非常に大きい。各HAS酵素は、UDP-GlcAおよびUDP-GlcNAcが供給されると糖転移反応を起こすことができる。[10] [11] HAS2は非常に大きなヒアルロン酸ポリマーを合成し、より小さなサイズのHAはHAS1およびHAS3によって合成される。各HASアイソフォームは同じ生合成反応を触媒するが、各HASアイソフォームは独立して活性である。HASアイソフォームは、UDP-GlcAおよびUDPGlcNAcに対して異なるK m値を持つことも示されている。 [12]酵素活性と発現の違いにより、HAが介在する広範囲の生物学的機能（例えば、顆粒下帯における神経幹細胞の調節 への関与）を調節できると考えられている。脳の。
薬力学
- HSGAG
- 内因性ヘパリンは肥満細胞の分泌顆粒に局在し、貯蔵される。 顆粒内に存在するヒスタミンは顆粒内pH（5.2～6.0）でプロトン化（H 2 A 2+）されるため、負に強く帯電したヘパリンはヒスタミンを静電的に保持し貯蔵する機能を持つと考えられている。[13] 臨床では、ヘパリンは抗凝固剤として投与され、血栓塞栓症の第一選択薬でもある。[14] [15] ヘパラン硫酸（HS）には、細胞接着、細胞成長と増殖の調節、発生過程、リポタンパク質リパーゼやその他のタンパク質の細胞表面結合、血管新生、ウイルス侵入、腫瘍転移など、数多くの生物学的活性と機能がある。[13]
CSGAGはヘパリン結合タンパク質、特にデルマタン硫酸と相互作用します。線維芽細胞増殖因子FGF-2およびFGF-7との相互作用は、細胞増殖および創傷修復に関与していることが示唆されています[16] 。一方、肝増殖因子/散乱因子（HGF / SF）との相互作用は、その受容体を介してHGF / SFシグナル伝達経路（c-Met）を活性化します。CSGAGは、骨、皮膚、軟骨のサポートと接着性を提供する上で重要です。CSGAGが重要な役割を果たすことが知られている他の生物学的機能には、中枢神経系の発達における軸索の成長と再生の阻害、脳の発達における役割、神経突起形成活性、および病原体感染などがあります。[17]
- ケラタン硫酸
- 3番目のGAGであるケラタン硫酸の主な機能の1つは、組織の水分補給の維持です。[18]ケラタン硫酸は、骨、軟骨、目の角膜に存在します。[19]正常な角膜内では、デルマタン硫酸は完全に水分補給されていますが、ケラタン硫酸は部分的にしか水分補給されていないため、ケラタン硫酸は水分補給のための動的に制御されたバッファーとして機能する可能性があります。[18] KSなどのGAGレベルが変化する黄斑角膜ジストロフィーなどの疾患状態では、角膜実質内の水分補給の喪失が角膜の濁りの原因であると考えられており、角膜の透明性は適切なケラタン硫酸レベルに依存するという長年の仮説を裏付けています。ケラタン硫酸GAGは角膜以外にも多くの組織に存在し、マクロファージの接着を調節したり、神経突起の成長を阻害したり、月経周期中に子宮内膜への胚の着床を調節したり、角膜内皮細胞の運動性に影響を与えたりすることが知られています。[18] 要約すると、KSは抗接着の役割を果たしており、これはKSが細胞の運動性や接着性、およびその他の潜在的な生物学的プロセスにおいて非常に重要な機能を担っていることを示唆しています。
デルマタン硫酸塩
デルマタン硫酸は皮膚、腱、血管、心臓弁で機能します。[19]
- ヒアルロン酸
- ヒアルロン酸は滑膜組織や滑液の主成分であり、他の結合組織の基質でもあります。ヒアルロン酸は細胞を結合させ、関節を潤滑し、眼球の形状を維持するのに役立ちます。 [19]ヒアルロン酸の粘弾性は、軟骨など互いに動く関節や表面の潤滑に最適です。低せん断応力下のヒアルロン酸溶液は、高せん断応力下のヒアルロン酸溶液よりもはるかに高い粘度を持ちます。[20]白血球、精子細胞、および一部の細菌によって生成される酵素である ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸を分解し、溶液をより液体にします。[19]
- 生体内では、ヒアルロン酸はランダムにねじれたコイルを形成し、絡み合ってヒアルロン酸ネットワークを形成し、拡散を遅らせ、細胞間の物質輸送を制御する拡散バリアを形成します。例えば、ヒアルロン酸は血管と血管外の空間の間で血漿タンパク質を分配するのに役立ち、間質内の高分子の溶解性に影響を与え、化学平衡を変え、コラーゲン繊維の構造を安定化します。[20]
- その他の機能には、ヒアルロン酸結合タンパク質（ヒアルロネクチン、グリアヒアルロン酸結合タンパク質、脳濃縮ヒアルロン酸結合タンパク質、コラーゲン VI、TSG-6、インターアルファトリプシンインヒビターなど）とのマトリックス相互作用が含まれます。ヒアルロン酸が関与する細胞表面相互作用としては、腫瘍の進行に関係している可能性があるCD44とのよく知られた結合や、発達過程、腫瘍転移、病理学的修復過程に関係していると考えられている RHAMM (ヒアルロン酸介在運動受容体) との結合があります。
- 線維芽細胞、中皮細胞、および特定の種類の幹細胞は、細菌、赤血球、またはその他のマトリックス分子から自身を守るために、一部がヒアルロン酸でできた細胞周囲の「コート」で覆われています。たとえば、幹細胞に関しては、ヒアルロン酸はコンドロイチン硫酸とともに幹細胞ニッチの形成に役立ちます。幹細胞は、ヒアルロン酸と最小限に硫酸化されたコンドロイチン硫酸のシールドによって成長因子の影響から保護されています。前駆細胞分裂中、娘細胞はこの細胞周囲のシールドの外側に移動し、そこで成長因子の影響を受け、さらに分化します。
分類
グリコサミノグリカンファミリーのメンバーは、含まれるヘキソサミン、ヘキソース、またはヘキスロン酸ユニットの種類が異なります（例：グルクロン酸、イズロン酸、ガラクトース、ガラクトサミン、グルコサミン）。
グリコシド結合の形状も異なります。
GAG の例には次のようなものがあります。
略語
- GlcUA = β -D-グルクロン酸
- GlcUA(2S) = 2-O-スルホ-β -D-グルクロン酸
- IdoUA = α -L-イズロン酸
- IdoUA(2S) = 2-O-スルホ-α -L-イズロン酸
- Gal = β -D-ガラクトース
- Gal(6S) = 6-O-スルホ-β - D-ガラクトース
- GalNAc = β -D- N-アセチルガラクトサミン
- GalNAc(4S) = β -DN-アセチルガラクトサミン-4-O-硫酸
- GalNAc(6S) = β -DN-アセチルガラクトサミン-6-O-硫酸
- GalNAc(4S,6S) = β -DN-アセチルガラクトサミン-4-O, 6-O-硫酸
- GlcNAc = α -D- N-アセチルグルコサミン
- GlcNS = α -DN-スルホグルコサミン
- GlcNS(6S) = α -DN-スルホグルコサミン-6-O-硫酸
参照
- 糖タンパク質 – オリゴ糖修飾を受けたタンパク質
- リポ多糖類 – グラム陰性細菌の外膜に存在する分子のクラス
- カタツムリ粘液 – カタツムリが出す体外分泌物
- グリコカリックス – 細胞の最外縁部にある粘性のある炭水化物に富んだ層。細胞周膜。
参考文献
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外部リンク
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- グリコサミノグリカン損失の MRI 評価 (dGEMRIC 評価) 2011-08-22 にWayback Machineでアーカイブ