奇形学

奇形学は、生物の生涯にわたる生理的発達の異常を研究する学問です。これは、催奇形性物質によって引き起こされる異形態における先天異常の分類に焦点を当てた、医学遺伝学のサブ分野です。催奇形性物質とは、胚または胎児への毒性作用を介して非遺伝性の出生異常を引き起こす可能性のある物質です。^[1]欠陥には、発育不全、精神発達の遅れ、または構造的奇形を伴わないその他の先天性疾患を引き起こす可能性のある奇形、破壊、変形​​、および異形成が含まれます。 ^[2]関連用語である発達毒性には、環境的要因によって引き起こされる異常な発達のすべての兆候が含まれます。^[3]催奇形性物質が胎児に及ぼす影響の程度は、胎児が曝露されていた期間、曝露時の胎児の発育段階、胎児の遺伝子構成、催奇形性物質の移行率など、いくつかの要因に依存します。^[4]

この用語は1842年にフランス語のtératologieから借用され、1830年にギリシャ語の τέρας teras（語幹 τέρατ- terat-）（「神によって送られた兆候、前兆、驚異、怪物」を意味する）と、あるトピックに関する談話、条約、科学、理論、研究を指すために使用される-ologie（-ology）から形成された。^[5]

古い文献では、あらゆる種類の異常はラテン語のLusus naturae (直訳すると「自然の奇形」) で言及されていました。17 世紀には早くも、奇形学は異常に見えるほど異常なことの奇跡や驚異についての議論を指していました。19 世紀には、主に植物学の分野で、生物学的奇形にもっと近い意味を獲得しました。現在、その最も実用的な意味は、奇形発生、先天性奇形、または重大な奇形を持つ個人の医学的研究です。歴史的に、人々は重大な身体的奇形の症例を説明/分類するために多くの軽蔑的な言葉を使用してきました。1960 年代には、ワシントン大学医学部のDavid W. Smith (1973 年に胎児性アルコール症候群の発見で知られるようになった研究者の 1 人) ^{[6] が}奇形学という用語を普及させました。先天異常の原因についての理解が深まるにつれ、2015 年現在、奇形学の分野は、発生生物学、発生学、遺伝学など他の科学分野と重複しています。 ^{[アップデート]}

1940年代まで、奇形学者は先天異常は主に遺伝によるものだと考えていました。1941年に、環境因子が重度の先天異常の原因であるという、初めて十分に文書化された事例が報告されました。^[7]

1959年と1973年の著書「環境と出生異常」で、発生学者のジェームズ・ウィルソンは、催奇形性因子とそれが発達中の生物に与える影響についての研究と理解を導くために、催奇形性の6つの原則を提唱した。^[8]これらの原則は、 1800年代後半に動物学者カミーユ・ダレストが提唱した原則から派生し、さらに発展したものである。 ^{[8] [9]}

1. 催奇形性に対する感受性は、受胎産物の遺伝子型と、それが有害な環境要因とどのように相互作用するかによって決まります。
2. 催奇形性に対する感受性は、悪影響にさらされた時点の発達段階によって異なります。因子およびこれらの因子によって影響を受ける臓器系に対する感受性には、臨界期があります。
3. 催奇形性物質は発達中の細胞や組織に特定の方法で作用し、一連の異常な発達現象を引き起こします。
4. 発達中の組織への悪影響の到達度は、影響の性質によって異なります。催奇形性物質自体の性質、母体への曝露経路と程度、胎盤移行率と全身吸収率、母体と胚/胎児の遺伝子型の構成など、いくつかの要因が、発達中の受精卵に催奇形性物質が接触する能力に影響します。
5. 異常発達には 4 つの症状（死亡、奇形、成長遅延、機能障害）があります。
6. 異常な発達の発現は、投与量が無毒性量（NOAEL）から100%致死量（LD ₁₀₀ ）まで増加するにつれて、頻度と程度が増加します。

環境因子の催奇形性の可能性を試験するために設計された研究では、動物モデルシステム（ラット、マウス、ウサギ、イヌ、サルなど）が使用されています。初期の奇形学者は、妊娠した動物を環境因子にさらし、胎児の内臓や骨格の肉眼的異常を観察しました。これは現在でも催奇形性評価手順の一部ですが、奇形学の分野はより分子レベルに移行しており、これらの因子が作用するメカニズムを求めています。その一例は、哺乳動物モデルを使用して、神経堤などの胚集団の発達における催奇形性物質の分子的役割を評価することです。 ^[10]神経堤は、神経堤症の発症につながる可能性があります。この目的では、遺伝子組み換えマウスがよく使用されます。さらに、妊娠登録は、女性が妊娠中に受ける曝露を監視し、出産の結果を記録する大規模な前向き研究です。これらの研究は、ヒトの妊娠における薬物またはその他の曝露の潜在的なリスクに関する情報を提供します。出生前アルコール暴露（PAE）は、胎児性アルコール症候群で見られる表現型である頭蓋顔面奇形を引き起こす可能性があります。現在の証拠は、頭蓋顔面奇形が神経堤細胞のアポトーシス、^[11]神経堤細胞の移動の妨害、^{[12] [13]}およびソニックヘッジホッグ（shh）シグナル伝達の破壊を介して発生することを示唆しています。^[14]

催奇形性物質がどのようにその効果を引き起こすかを理解することは、先天異常を予防する上で重要であるだけでなく、妊婦に安全に使用できる新しい治療薬を開発する可能性を秘めています。

催奇形性の一般的な原因としては以下が挙げられる: ^{[15] [16]}

• 遺伝性疾患および染色体異常
• 母親の健康要因
  • 妊娠中の栄養（例：葉酸欠乏症による二分脊椎^[16]）
  • 糖尿病や甲状腺疾患などの代謝障害
  • ストレス
• 化学薬品
  • 処方薬および娯楽用薬物（例：アルコール^[17] 、サリドマイド^{[16] [18]}）
  • 環境毒素および汚染物質（例：水銀^[19]や鉛^[20] などの重金属、ポリ塩化ビフェニル（PCB）^[21]）
• 風疹や梅毒などの垂直感染感染症
• X線や核放射性降下物から放出される電離放射線など
• 特定の生物にとって許容範囲外の温度^[22]

人間の場合、先天性疾患により2010年に世界中で約51万人が死亡した。^[23]

新生児の約3％に「重大な身体的異常」があり、これは美容上または機能上重要な身体的異常を意味します。^[24]先天性疾患は乳児死亡の20％の原因です。^[25]最も一般的な先天性疾患は、心臓欠陥、ダウン症候群、神経管欠損です。21トリソミーはダウン症候群の最も一般的なタイプです。ダウン症候群で生まれた乳児の約95％がこの疾患を患っており、3つの別々の染色体のコピーで構成されています。転座ダウン症候群はそれほど一般的ではなく、ダウン症候群の乳児の3％のみがこのタイプと診断されています。^[26] VSD（心室中隔欠損）は、乳児の最も一般的なタイプの心臓欠陥です。乳児に大きなVSDがあると、心不全を引き起こす可能性があります。^[27]より小さなVSDの乳児の生存率は96％で、中程度のVSDの乳児の生存率は約86％です。^[要出典]最後に、NTD（神経管欠損症）は、発達初期に脳と脊髄に形成される欠損です。脊髄が露出して皮膚に触れている場合は、感染を防ぐために手術が必要になることがあります。^[28]

アシトレチンは催奇形性が高く、重度の先天異常を引き起こす可能性があることで知られています。妊娠中の女性、またはアシトレチン使用後3年以内に妊娠する予定のある女性は使用しないでください。アシトレチンを使用する出産可能年齢の性的に活発な女性は、少なくとも2種類の避妊法を同時に使用する必要があります。アシトレチンを使用する男性と女性は、使用後3年間は献血しないでください。妊娠中の患者に血液が使用され、先天異常を引き起こす可能性があるためです。さらに、吐き気、頭痛、かゆみ、乾燥、赤み、またはかさかさした皮膚、乾燥または赤みのある目、乾燥またはひび割れた唇、腫れた唇、口渇、喉の渇き、嚢胞性ニキビ、または脱毛を引き起こす可能性があります。^{[29] [30] [31]}

エトレチナート（商品名テギソン）は、ホフマン・ラ・ロシュ社が開発した薬剤で、1986年にFDAにより重度の乾癬の治療薬として承認された。これは第二世代のレチノイドである。^[32]その後、出生異常のリスクが高いため、 1996年にカナダ市場から、1998年に米国市場から撤退した。日本ではティガソンとして現在も販売されている。

ヒトでは、ワクチン接種は容易に利用できるようになり、ポリオや風疹などさまざまな感染症の予防に重要となっている。先天異常とワクチン接種の間に関連性は確認されていない。例えば、フィンランドで行われた集団全体の研究では、妊婦が経口ポリオワクチンを接種したところ、ワクチン接種を受けていない参照コホートの母親と比較して、乳児の結果に差は見られなかった。^[33] しかし、理論的なリスクを理由に、感染のリスクがない限り、妊娠中にポリオのワクチン接種を受けることは依然として推奨されていない。^[34] これには、妊娠中のインフルエンザワクチンの提供に関する重要な例外がある。1918年と1957年の インフルエンザの大流行では、妊婦のインフルエンザによる死亡率は45%だった。新生児や母親に有害な結果は見られなかったことが実証され、感染とワクチン接種のリスクバランスは予防ワクチン接種に有利であることが示唆された。^[35]

妊娠中に胎児が影響を受ける方法はいくつかあり、特にさまざまな物質への曝露が原因です。これを行う可能性のある薬剤は多数あり、具体的には女性の生殖ホルモンや、生殖の健康に不可欠なだけでなく、これらの合成代替物となると懸念されるエストロゲンやプロゲステロンなどのホルモン補充薬などがあります。これにより、多くの先天異常や奇形が発生する可能性があり、その多くは最終的に胎児、さらには長期的には母親の生殖器系に影響を及ぼす可能性があります。2015年から2018年にかけて実施された研究によると、妊娠中にホルモン補充療法サイクルを実施した結果、特にエストロゲン、テストステロン、甲状腺ホルモンなどのホルモンに関して、母体と新生児の両方の合併症を発症するリスクが増加することが判明しました。^{[36] [37] [38]}エストロゲンやテストステロンなどのホルモンが補充されると、胎児の成長が阻害され、低出生体重で早産し、知的障害を発症する可能性がある一方で、母親の卵巣予備能が枯渇し、卵胞の募集が増加する可能性があります。^[39]

サリドマイドは、1950年代から1960年代初頭にかけて、妊婦のつわりを緩和するための吐き気止め薬としてヨーロッパで治療薬として処方されていた。サリドマイドの正確な作用機序は不明だが、インスリン様成長因子（IGF-1）および線維芽細胞様成長因子2（FGF-2）経路との相互作用による血管新生の阻害に関連していると考えられている。 ^{[40] 1960年代には、サリドマイドが胎児の発達を変え、親指の欠如、四肢全体の発育不全、または}フォコメリア などの四肢の変形を引き起こすことが明らかになった。^[40]サリドマイドは、世界中で1万人以上の赤ちゃんに催奇形性の影響を引き起こした可能性がある。^{[41] [42]}

米国では、アルコールはFDAの薬物表示「妊娠カテゴリー X（妊娠中は禁忌）」の対象であり、アルコールは胎児性アルコール症候群を引き起こすことが知られています。

出生前アルコール暴露（PAE）が胎児の発育に及ぼす影響は多岐にわたります。最も顕著な影響としては、胎児性アルコール症候群の発症、脳容積の減少、死産、自然流産、神経系の障害などが挙げられます。^[43]胎児性アルコール症候群には、認知障害や顔の特徴の障害など、さまざまな症状があります。^[43] PAEは米国における先天性欠損症や神経発達異常の主な原因であり、米国では1000出生あたり9.1～50人、アルコール摂取量が多い人口では1000人あたり68.0～89.2人に発症しています。^[44]

妊娠中や授乳中にタバコ製品を摂取すると、胎児や新生児の健康と発達に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。^[45]

現代科学が生まれるずっと前から、重金属は曝露した人に悪影響を及ぼす可能性があると理解されていました。ギリシャの医師ペダニウス・ディオスコリデスは、鉛曝露の影響を「精神を屈服させる」ものであると説明しました。成人の鉛曝露は、心臓、腎臓、生殖、認知の問題を引き起こす可能性があり、多くの場合は回復不能ですが、妊娠中の鉛曝露は胎児の長期的な健康に悪影響を及ぼす可能性があります。^[46]妊娠中の鉛曝露は、胎児の発達に催奇形性影響を及ぼすことがよく知られています。^[47]具体的には、胎児の鉛曝露は、認知障害、早産、計画外の流産、ADHDなどを引き起こす可能性があります。^[48]妊娠初期の鉛曝露は、出産後の認知発達の問題を最も予測しやすくします。^[47]

社会経済的地位が低いと、鉛にさらされる可能性が高くなります。^[49]鉛中毒とそれが地域社会に及ぼす影響の最近の有名な例は、2014年にミシガン州フリントで発生した水危機です。研究者らは、フリントでは周辺地域と比較して、女児胎児の発育率が男児胎児よりも高いことを発見しました。女児出生率が高いことは、男児胎児が女児胎児よりも妊娠の危険に敏感であるため、問題があることを示しています。^[50]

化石記録に見られる先天性奇形の証拠は、古代の病気や怪我の専門家である古病理学者によって研究されている。先天性奇形の証拠となる化石は、科学者が生命の発達過程の進化史を推測するのに役立つため、科学的に重要である。例えば、ティラノサウルス・レックスの標本がブロック椎骨とともに発見されたことは、少なくとも恐竜と哺乳類の最も最近の共通祖先以来、椎骨が基本的に同じ方法で発達してきたことを意味する。その他の注目すべき化石の奇形には、顎の先端がねじれていた鳥のような恐竜トロオドンの孵化したばかりの標本がある。^{[51]もう一つの注目すべき奇形の化石は、2つの頭を持っていた}コリストデラ ・ヒファロサウルスの標本で、これは多頭症の最も古い例である。^[52]

サリドマイドは、胚発生中の臓器や四肢の発達に重大な悪影響を及ぼすことが知られている催奇形性物質である。^[53]ニワトリの胚では、サリドマイドへの曝露により、酸化ストレスが増加してWntシグナル伝達経路が阻害され、アポトーシスが増加し、発達中の四肢芽の未熟な血管が損傷するため、四肢の発達異常が誘発されることが観察されている。^{[18] [54]}

レチノイン酸（RA）は、胚の発達に重要です。マウスや他の脊椎動物の四肢などの種において、発生中の胚の四肢パターン形成機能を誘発します。^[55]例えば、イモリの四肢の再生過程では、RAの量が増えると四肢が遠位芽腫のより近位に移動し、四肢の近位化の程度は再生過程中に存在するRAの量に応じて増加します。^[55]ある研究では、マウスの細胞内RA活性を、RAの代謝に重要な役割を果たすヒト調節酵素CYP26との関係で調べました。^[55]この研究はまた、RAが胚の四肢発達のさまざまな側面で重要であることを明らかにするのに役立っていますが、RAの不規則な制御や過剰量は催奇形性の影響を及ぼし、四肢発達の奇形を引き起こす可能性があります。研究者らは、マウスの四肢発達領域で高度に発現しているCYP26B1に特に注目しました。 ^[55] CYP26B1の欠損は、RAシグナルを四肢の遠位部に向かって拡散させ、四肢の近位遠位パターン形成の不規則性を引き起こすことが示された。^[55] RAの拡散が示されただけでなく、CYP26B1の欠損は、発達中のマウスの四肢でアポトーシスを誘導する効果を示し、四肢の構造に重要な軟骨マトリックスを分泌する細胞である軟骨細胞の成熟を遅らせた。 ^[55]彼らはまた、CYP26B1欠損はないが、胚に過剰な量のRAが存在する野生型マウスで四肢の発達に何が起こるかを調べました。結果は、マウスがCYP26B1欠損を持っている場合、四肢パターン形成に同様の影響があることを示しました。つまり、過剰なRAが存在する場合、近位遠位パターン形成の欠損が依然として観察されたことを意味します。^[55]このことから、RAはマウスの胚における四肢の発達の近位遠位パターンを識別するためのモルフォゲンとしての役割を果たし、CYP26B1はそれらの四肢組織のアポトーシスを防ぎ、マウスの四肢の体内での適切な発達を促進するために重要であることが結論付けられます。

ラットにおいても鉛の催奇形性効果の証拠がある。妊娠前と妊娠中に妊娠ラットに鉛を含む飲料水を与える実験が行われた。小脳の形成への悪影響、胎児死亡率、身体のさまざまな部分の発達障害など、多くの有害な影響と催奇形性の兆候が見られた。^[56]

植物学では、奇形学は異常な標本の理論的意味を研究する。例えば、花びらの代わりに葉がある花や、雄しべのない雌しべがある花など、異常な花の発見は、花のすべての部分が高度に特殊化した葉であるという「葉説」の重要な証拠となった。 ^[57 ] 植物では、そのような標本は「lusus naturae」（「自然のスポーツ」、略して「lus.」）と表記され、時には「ter.」、「monst.」、「monstr.」とも表記される。^[58]

植物は突然変異を起こし、次のようなさまざまな種類の変形を引き起こすことがあります。

• 線維化：伸長軸に垂直な平面における頂点（成長先端）の発達
• 斑入り：遺伝子の退化、異常な色素沈着などとして現れる
• 緑化：植物の予期しない部分に緑色の色素が異常に発生すること
• 葉状体：花器官または果実が葉に変化すること
• 魔女の箒：主に樹木において、植物の上部で枝が異常に多く増殖する。
• ペロリズム：双形花は祖先の放射形対称性に退化する
• 増殖：花などの器官全体の繰り返し成長

• 発がん性物質
• 先天異常
• 変異原
• 多指症
• レチノイン酸
• 奇形腫
• サリドマイド

• グラハム、オルガ博士: (ヨーク大学) 自閉症: 催奇形性物質の副作用 ISBN 978-0-9689383-1-7

ウィキメディア・コモンズには、奇形学に関連するメディアがあります。

• 奇形学会
• ヨーロッパ奇形学会 2010年4月5日アーカイブウェイバックマシン
• 奇形情報専門家の組織
• マーチ・オブ・ダイムズ財団
• 驚異の物語: 1800 年までの西洋医学における奇形学 (ニューヨーク医学アカデミー歴史コレクション)
• 生殖毒性センターデータベース