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免疫グロブリン療法は、抗体（正常ヒト免疫グロブリン）の混合物を使用して、いくつかの健康状態を治療することです。 [ 27 ] [ 28 ]これらの状態には、原発性免疫不全、免疫性血小板減少性紫斑病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、川崎病、特定のHIV/AIDSおよび麻疹、ギラン・バレー症候群、毛細血管漏出症候群、およびより特異的な免疫グロブリンが利用できない場合の特定の他の感染症が含まれます。[ 27 ]製剤によっては、筋肉内、静脈内、または皮下注射で投与できます。[ 27 ]効果は数週間持続します。[ 28 ]
一般的な副作用には、注射部位の痛み、筋肉痛、アレルギー反応などがあります。[ 27 ]その他の重篤な副作用には、腎臓の問題、アナフィラキシー、血栓、赤血球の破壊などがあります。[ 27 ]一部のタイプのIgA欠損症の患者には使用が推奨されません。[ 27 ]妊娠中の使用は比較的安全であるようです。[ 27 ]ヒト免疫グロブリンはヒト血漿から作られています。[ 27 ]多くのウイルスに対する抗体を含んでいます。[ 28 ]
ヒト免疫グロブリン療法は1930年代に初めて行われ、静脈注射用の製剤は1981年に米国で医療用途として承認されました。[ 29 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 30 ] [ 31 ]この製品の各製剤は多少異なります。[ 28 ] B型肝炎、狂犬病、破傷風、水痘感染、Rh陽性血液曝露など、特定の免疫グロブリン製剤も多数利用可能です。[ 28 ]
免疫グロブリン療法は、さまざまな疾患に用いられます。これらの疾患の多くは、抗体産生能力の低下または消失を伴い、複数の種類の抗体が完全に欠如している場合から、IgGサブクラス欠損症（通常はIgG2またはIgG3が関与）まで、また、抗体の量は正常範囲内であっても質が劣り、抗原に対して正常に反応できず、感染症の頻度や重症度が増加するその他の疾患まで多岐にわたります。このような状況では、免疫グロブリン輸注により、患者が保有するIgGの量と質を高めることで、感染症に対する受動免疫を獲得します。免疫グロブリン療法は、皮膚筋炎などの多くの自己免疫疾患を含む、他の多くの疾患にも用いられ、症状の重症度を軽減する目的で使用されます。免疫グロブリン療法は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）などの二次性免疫不全、一部の自己免疫疾患（免疫性血小板減少症や川崎病など）、一部の神経疾患（多巣性運動ニューロパチー、スティッフパーソン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症）、一部の急性感染症、臓器移植の合併症などの治療プロトコルにも使用されています。[ 32 ]
免疫グロブリン療法は、小児HIV感染症などの急性感染症の場合に特に有効であり、ギラン・バレー症候群などの自己免疫疾患の標準治療とも考えられています。[ 33 ] [ 34 ]免疫グロブリンの需要の高さと大量生産の難しさが相まって、世界的に免疫グロブリンの不足、使用制限、配給制が拡大しています。[ 35 ]
オーストラリア赤十字血液サービスは、1997年に免疫グロブリン療法の適切な使用に関する独自のガイドラインを作成しました。[ 36 ]免疫グロブリンは国家血液供給の下で資金提供されており、適応症は確立された治療的役割または新たな治療的役割、あるいは免疫グロブリンの使用が例外的な状況でのみ行われる状態に分類されます。[ 37 ]
皮下免疫グロブリンアクセスプログラムは、病院ベースのプログラムを促進するために開発されました。[ 38 ]
ヒト正常免疫グロブリン（ヒト免疫グロブリンG）（Cutaquig）は、2021年5月にオーストラリアで医療用途として承認されました。[ 39 ]
カナダ血液・血液製剤国家諮問委員会（NAC）とカナダ血液サービスも、免疫グロブリン療法の適切な使用に関する独自のガイドラインを作成しており、原発性免疫不全症やHIVの合併症に対する免疫グロブリン療法の使用を強く支持している一方で、敗血症、多発性硬化症、慢性疲労症候群の問題については沈黙している。[ 40 ]
ブランドには、HyQvia（ヒト正常免疫グロブリン）[ 20 ] 、 Privigen（ヒト正常免疫グロブリン（IVIg））[ 21 ]、Hizentra（ヒト正常免疫グロブリン（SCIg））[ 22 ] 、 Kiovig（ヒト正常免疫グロブリン）[ 23 ] 、およびFlebogamma DIF（ヒト正常免疫グロブリン）[ 24 ]などがあります。
欧州連合では、ヒト正常免疫グロブリン（SCIg）（Hizentra）は、血液中に十分な抗体（感染症やその他の病気と闘うのに役立つタンパク質）、別名免疫グロブリンが含まれていない人に使用されます。[ 22 ]これは、次の症状の治療に使用されます。
本剤は、以下のような原発性免疫不全症候群の成人および小児における補充療法に適応されます。
フレボガンマDIFは、成人、小児、青年（0～18歳）における補充療法に適応されます。
また、成人、小児、青年（0～18歳）における免疫調節については、以下を参照されたい。
2025年2月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、原発性または二次性免疫不全症患者の補充療法および特定の自己免疫疾患患者の免疫調節を目的とした医薬品Deqsigaの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[ 25 ]この医薬品の申請者は武田薬品工業オーストリア社である。[ 25 ] Deqsigaは、2006年1月にEUで承認されたKiovig（ヒト正常免疫グロブリン）の複製である。[ 25 ] DeqsigaとKiovigは、製剤形態、有効成分、適応症は同じであるが、Deqsigaは免疫グロブリンA（IgA）のレベルが低いため、IgAのレベルが高い免疫グロブリン製剤に対する過敏症のリスクが高いIgA欠損症患者により適している可能性がある。[ 25 ]デクシガは2025年5月に欧州連合で医療用途として承認された。[ 25 ] [ 26 ]
イングランドの国民保健サービスは、原発性免疫不全症やその他の多くの疾患を含むさまざまな疾患に対して免疫グロブリンの日常的な使用を推奨しているが、敗血症（特定の毒素が特定されている場合を除く）、多発性硬化症、新生児敗血症、小児HIV/AIDSでは免疫グロブリンの使用を推奨していない。[ 41 ]
米国アレルギー・喘息・免疫学会は、原発性免疫不全症に対する免疫グロブリンの使用を支持しているが、そのような使用は実際には使用の少数派であると指摘し、免疫グロブリン補充療法は新生児敗血症（死亡率が6分の1に減少したと指摘）、HIV（小児HIVを含む）の場合、再発寛解型多発性硬化症の二次治療として検討されるなど、他の多くの疾患に対して適切に使用できることを認めている[42]。しかし、慢性疲労症候群、PANDAS（連鎖球菌感染症に関連する小児自己免疫神経精神疾患）などの疾患については、その使用を支持するさらなる証拠が見つかるまで使用を推奨していない（ただし、自己免疫成分を有するPANDAS患者には有用である可能性があると指摘している）、嚢胞性線維症、およびその他の多くの疾患については使用を推奨していない[ 32 ] 。
ブランドには以下が含まれます：
免疫グロブリンは長期間使用されることが多く、一般的に安全と考えられていますが、免疫グロブリン療法は局所的および全身的な重篤な副作用を引き起こす可能性があります。免疫グロブリンを投与されている患者で副作用を経験する患者には、副作用の発生率を減らすために、点滴前にアセトアミノフェンとジフェンヒドラミンを服用することが推奨される場合があります。場合によっては、追加の前投薬（特に新しい投与量に慣れる最初のとき）として、プレドニゾンまたは他の経口ステロイドが必要になることがあります。[ 62 ]副作用の発生率は投与経路によって異なります。従来の静脈内免疫グロブリン（IVIG）経路は、新しい皮下免疫グロブリン（SCIG）経路よりも副作用を引き起こしやすく、体のより広い範囲に影響を与える可能性があります。[ 62 ]
免疫グロブリン輸液の局所的な副作用として最も頻繁にみられるのは、注射部位反応（注射部位周辺の皮膚の発赤）、かゆみ、発疹、じんましんです。[ 63 ]免疫グロブリン輸液の比較的軽度な全身性副作用としては、心拍数の増加、高血圧または低血圧、体温の上昇、下痢、吐き気、腹痛、嘔吐、関節痛または筋肉痛、めまい、頭痛、疲労、発熱、痛みなどがあります。[ 63 ]
乳幼児、小児、成人における免疫グロブリン輸液の重篤な副作用には、胸部の不快感または痛み、心筋梗塞、頻脈、低ナトリウム血症、溶血、溶血性貧血、血栓症、肝炎、アナフィラキシー、腰痛、無菌性髄膜炎、急性腎障害、低カリウム性腎症、肺塞栓症、輸血関連急性肺障害などがあります。[ 63 ] また、免疫グロブリン製剤の調製時に予防措置を講じたとしても、免疫グロブリン輸液によってウイルスが受血者に感染する可能性はわずかにあります。[ 63 ]免疫グロブリン溶液の中には、同種赤血球凝集素を含むものもあり、まれに同種赤血球凝集素が貪食作用を引き起こし溶血を引き起こすことがあります。[ 65 ]
IVIGは、新生児[ 66 ]や特発性血小板減少性紫斑病患者において末梢血好中球数の減少、すなわち好中球減少症を引き起こすことが以前から知られており、48時間以内に自然に合併症なく回復する[ 67 ] 。考えられる病態機序としては、抗好中球抗体によるアポトーシス/細胞死、および血液循環外の貯蔵プールへの好中球の遊走の有無が挙げられる[ 68 ] 。
免疫グロブリン療法は、弱毒生ウイルスワクチン（MMRなど）に対する正常な免疫反応を最長1年間生成する身体の能力を阻害し、 [ 63 ]血糖値が偽って上昇する可能性があり、[ 63 ]特定の感染症の診断によく使用されるIgGベースの検査の多くを妨害する可能性があります。[ 69 ]
すべての血液製剤と同様に、免疫グロブリン製剤（IG）には血液媒介性疾患の感染リスクが理論的に存在します。これはかつて問題となっていましたが、スクリーニングと管理の改善により、21世紀以降は感染例は報告されていません。IGを他の血清から分離するプロセスは、病原体の除去にも役立ちます。[ 62 ]
1952年に免疫グロブリン療法が発見されて以来、 1980年代に静脈内投与製剤（IVIg）が導入されるまで、免疫グロブリン（IMIg）の週1回の筋肉内注射が標準でした。 [ 70 ] 1950年代半ばから後半にかけては、ワクチンが広く普及する以前は、ポリオの流行に対する一般的な公衆衛生対策として、1回限りのIMIg注射が行われていました。筋肉内注射は、激しい痛みと効果の低さから、非常に忍容性が低く、筋肉内注射だけで血漿免疫グロブリン濃度を臨床的に意味のある変化をもたらすほど上昇させることはまれでした。[ 70 ]
1980年代には静脈内製剤が承認され始め、これは筋肉内注射に比べて大きな進歩でした。なぜなら、十分な量の免疫グロブリンを注射して臨床効果を得ることが可能になったからです。ただし、副作用の発生率は依然としてかなり高かったものの（安定化剤の添加によりさらに減少しました）。[ 70 ] IVIGは注射後約15分でIgレベルがピークに達し、その後最初の2日間で急激に低下し、その後は緩やかに低下します。維持療法では、高濃度で毎月使用されることがあります。[ 71 ]
免疫グロブリン療法の皮下投与経路に関する最初の記述は1980年に遡るが[ 72 ]、長年にわたり皮下投与は二次的な選択肢とみなされ、末梢静脈アクセスが不可能または耐えられない場合にのみ検討されていた[ 70 ] 。
1980年代後半から1990年代初頭にかけて、少なくとも一部の患者にとって、静脈内投与療法に伴う全身性副作用は依然として容易には耐えられないことが明らかになり、より多くの医師が皮下免疫グロブリン投与の実験を開始し、スウェーデンで25人の成人（そのほとんどは以前にIMIgまたはIVIgで全身性副作用を経験していた）に3000回の皮下注射を行う臨時の臨床試験に至った。この臨時の試験では、注入によって重篤な全身性副作用は発生せず、ほとんどの皮下注射は病院以外の場所で投与できたため、関係者にとってかなり自由度が増した。[ 70 ]
1990年代後半には、皮下免疫グロブリン投与の実現可能性を検証するための大規模な臨床試験がヨーロッパで開始されましたが、皮下投与専用の免疫グロブリン製剤が主要な規制当局によって承認されたのは2006年になってからでした（Vivaglobin、2011年に自主的に販売中止）。[ 70 ] [ 73 ]その後、皮下免疫グロブリンの他のブランド名がいくつか承認されましたが、小規模な研究では、一般的な可変型免疫不全症（CVID）の特定の患者群が、静脈内免疫グロブリン（IVIg）では起こらないような耐え難い副作用を皮下免疫グロブリン（SCIg）で発症する可能性があることが示されています。[ 70 ]
長年にわたり、免疫グロブリン療法の投与経路としては静脈内投与が好まれてきたが、2006年に米国食品医薬品局（FDA）は皮下投与専用に設計された最初の免疫グロブリン製剤を承認した。[ 70 ]
IVIGと比較して、SCIGでは薬剤が皮膚の下の領域から時間をかけてゆっくりと放出されます。標準的なSCIGでは薬剤を皮膚の下に大量に貯蔵することはできないため、投与は毎日、毎週、または2週間に1回行うことができます。[ 71 ] SCIGの問題点は、ポンプで薬剤を注入するのに時間がかかることです。手動の「急速プッシュ」プロセスは医学的に同様の結果をもたらすことが現在ではわかっているため、患者が希望する場合は使用できます（小児科でよく使用されます）。[ 71 ]より多くのIGが吸収され、皮膚の下に貯蔵されるようにするために、ヒアルロニダーゼ促進SCIG（fSCIG）は、酵素を使用して注射部位周辺のヒアルロン酸を一時的に分解します。これは月に1回使用できます。[ 70 ]
免疫グロブリン療法が有害な炎症を抑制する正確なメカニズムは多因子性であると考えられる。[ 74 ]例えば、免疫グロブリン療法はFasを介した細胞死を阻害できることが報告されている。[ 75 ]
おそらくより一般的な理論は、免疫グロブリン療法の免疫抑制効果はIgGのFcグリコシル化を介して媒介されるというものである。IVIGは抗原提示細胞上の受容体に結合することで、抑制性Fc受容体FcgRIIBの発現を増加させ、自己反応性抗体の半減期を短縮することができる。[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]このメカニズムによる免疫グロブリン療法の病原性免疫応答の抑制能力は、IgGのCH2-84.4位にシアル化グリカンが存在することに依存する。[ 76 ]具体的には、脱シアル化免疫グロブリン製剤は治療活性を失い、IVIGの抗炎症効果は組換えシアル化IgG1 Fcの投与によって再現できる。[ 76 ]
シアル化Fc依存性メカニズムは他の実験モデルでは再現されなかったことから、このメカニズムは特定の疾患または実験条件下で機能していることが示唆される。[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]一方、免疫グロブリン療法の実際の主要標的となる他のいくつかの作用機序が報告されている。特に、ヒト樹状細胞の活性化を阻害する免疫グロブリンのF(ab')2依存性作用[83]、オートファジーの誘導[ 84 ]、制御性T細胞の増殖につながるヒト樹状細胞におけるCOX-2依存性PGE-2の誘導[ 85 ] 、病原性Th17応答の阻害[ 86 ] 、および抗IgE自己抗体を介したヒト好塩基球の活性化とIL-4誘導の誘導などが挙げられる。[ 87 ] [ 88 ]免疫グロブリン療法は、注射された免疫グロブリンがまず患者の体内で免疫複合体を形成するという多段階モデルを介して作用する可能性があると考える人もいます。 [ 89 ]これらの免疫複合体が形成されると、樹状細胞上のFc受容体と相互作用し、[ 90 ]抗炎症作用を媒介して自己免疫疾患や炎症状態の重症度を軽減します。
その他の提案されているメカニズムとしては、ドナー抗体が異常な宿主抗体と直接結合してその除去を刺激する可能性、IgGが宿主の補体系を刺激して有害な抗体を含むすべての抗体の除去を促進する可能性、免疫グロブリンが免疫細胞（マクロファージ）上の抗体受容体をブロックしてこれらの細胞による損傷を減少させる、またはマクロファージの貪食作用を調節する能力などが挙げられる。実際、免疫グロブリンが自己反応性および自己に対する寛容の誘導に関連するT細胞、B細胞、および単球上の多数の膜受容体に結合できることがますます明らかになってきている。[ 76 ] [ 91 ]
ある報告によると、活性化T細胞に免疫グロブリンを適用すると、ミクログリアとの結合能力が低下するとのことである。T細胞を免疫グロブリンで処理した結果、 T細胞とミクログリアの共培養において、腫瘍壊死因子αとインターロイキン10のレベルが低下することが示された。これらの結果は、自己免疫性炎症性疾患において免疫グロブリンが中枢神経系の炎症にどのように影響するかについての理解を深めるものである。[ 92 ]
高免疫グロブリンまたは特異的IGは、通常のヒト免疫グロブリンと同様の方法で調製される免疫グロブリンの一種ですが、ドナーの血漿中に特定の生物または抗原に対する高力価の抗体が存在する点が異なります（通常は病気からの回復または繰り返しの免疫接種による）。[ 93 ] [ 94 ]高免疫グロブリンが利用可能な病原体には、B型肝炎、狂犬病、破傷風毒素、水痘帯状疱疹ウイルスなどがあります。高免疫グロブリンの投与により、患者は病原体に対する一時的な受動免疫を得ます。これは能動免疫を提供するワクチンとは対照的です。ただし、ワクチンは効果が現れるまでにはるかに時間がかかります。高免疫グロブリンには深刻な副作用がある可能性があるため、使用は非常に慎重に検討されます。
広く使用されるようになった最初の高免疫グロブリンを含む高抗血清は、当時特定の毒素に対する馬の免疫によって作られた抗毒素でした。馬は血液量が多く、免疫後短期間で大量の免疫グロブリンを産生するため、この用途に最適です。馬由来の血清とグロブリンは、馬特有の部分を含んでいるため、ヒトに対して異種であると考えられています。これらはヒトにおいて血清病の形で抗馬免疫グロブリン免疫を引き起こす傾向があり、時にはアナフィラキシーを引き起こすこともあります。今日でも、馬高免疫血清から得られる馬高免疫グロブリンは、免疫グロブリンの産生開始が非常に速いため、ヘビ咬傷の治療に使用されています。 [ 95 ]「脱特異化」と呼ばれるプロセスによって馬特有のFc部分が除去され、他の動物で免疫反応を引き起こす可能性が低いグロブリンが生成されます。[ 96 ]
先進国では、抗破傷風などのより一般的なタイプの抗毒素において、ヒト高免疫グロブリンがウマ高免疫グロブリンにほぼ取って代わっている。[ 97 ]また、 Rh(D)陰性の母親がRh(D)陽性の赤ちゃんに対して免疫反応を起こすのを防ぐために使用されるRho(D)免疫グロブリンなど、ヒト版として利用可能になった新しい標的も多数ある。 [ 98 ]高免疫グロブリンを献血する人のほとんどは、繰り返し免疫を受けるプログラムに登録している。治療法のない新しい病気の発生に対しては、 1999年のエボラウイルスに対する小規模ながら成功した臨床試験のように、最近回復した人から直接高免疫グロブリンを採取することがある。[ 99 ]
高免疫血漿は獣医学で使用されており、異種由来の副作用の可能性についても同様に注意が必要です。[ 100 ]
英国では、ワクチンの種類と量によって、 1回分の費用はNHSにとって11.20ポンドから1,200.00ポンドの間だった。 [ 28 ]
生物学的製剤であるため、免疫グロブリン製剤のさまざまなブランド名は必ずしも互換性があるとは限らず、それらを切り替える際には注意が必要です。[ 101 ]静脈内免疫グロブリン製剤のブランド名には、Flebogamma、Gamunex、Privigen、Octagam、Gammagard などがあり、皮下製剤のブランド名には、Cutaquig、Cuvitru、HyQvia、Hizentra、[ 22 ] [ 52 ] [ 102 ] Gamunex-C、Gammaked などがあります。[ 103 ]
米国は、血漿提供者に報酬を支払うことを認めている数少ない国の1つであり、そのため米国は、世界中で使用されている血漿由来医薬品（免疫グロブリンを含む）の大部分を供給しており、欧州連合の供給量の50%以上を占めている。[ 104 ]欧州評議会は、倫理的理由と安全上の理由の両方から、血漿提供に報酬を支払わないという考えを公式に支持しているが、研究によると、完全に自発的な血漿提供に頼ると免疫グロブリンが不足し、加盟国は提供者に報酬を支払う国から免疫グロブリンを輸入せざるを得なくなることがわかっている。[ 104 ]
オーストラリアでは献血は任意であるため、需要の増加に対応し、国内で生産される免疫グロブリンの不足を解消するために、初回献血者への血漿提供、献血プロセスの改善、血漿提供センターの設置、既存の献血者に血漿のみの献血を検討するよう促すなど、いくつかのプログラムが実施されている。[ 105 ]
ヒトを対象とした小規模臨床試験の実験結果では、アルツハイマー病の進行に対する保護効果が示唆されたが、その後の第 III 相臨床試験ではそのような効果は認められなかった。[ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] 2020 年 5 月、米国は重症COVID-19に対する高濃度静脈内免疫グロブリン療法の有効性と安全性に関する第 3 相臨床試験を承認した。[ 109 ]異種免疫グロブリン誘導体の有効性は、サソリ刺傷[ 110 ]およびヘビ咬傷[ 111 ]に対する抗毒素の臨床試験で実証されている。
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