毛細血管漏出症候群

毛細血管漏出症候群（または血管漏出症候群）は、血液循環系から周囲の組織、筋肉区画、臓器または体腔へ毛細血管壁を通して血漿が漏れ出すことを特徴とします。これは、敗血症で最も一般的に見られる現象ですが、自己免疫疾患、分化症候群、生着症候群、血球貪食性リンパ組織球症、卵巣過剰刺激症候群、ウイルス性出血熱、および蛇咬傷およびリシン中毒でもまれに見られます。^[1]化学療法薬のゲムシタビンおよびデニロイキンジフチトックス、ならびに特定のインターロイキンおよびモノクローナル抗体などの医薬品も毛細血管漏出を引き起こす可能性があります。^{[1] [2]}これらの状態および要因は、二次性毛細血管漏出症候群の原因です。

全身性毛細血管漏出症候群（SCLS）は、クラークソン病、または原発性毛細血管漏出症候群とも呼ばれ、主に中年期の健康な人に多く見られる、まれで重篤なエピソード性疾患です。^[3]この疾患は、通常は四肢の毛細血管の内側を覆う内皮細胞が1～3日間剥離し、主に腕と脚の筋肉区画に血漿が漏出する自己可逆性のエピソードが特徴です。腹部、中枢神経系、および臓器（肺を含む）は通常影響を受けませんが、四肢の血管外漏出は、他の原因がない場合、危険な低血圧（血圧の低下）、血液濃縮（血液の凝固）、低アルブミン血症（主要なタンパク質であるアルブミンの低下）を伴う循環性ショックおよびコンパートメント症候群を引き起こすほど大量です。^{[3] [4]} SCLSは、各エピソードで四肢の筋肉や神経に損傷を引き起こす可能性があり、また灌流が制限されるため重要な臓器にも損傷を与える可能性があるため、四肢や生命を脅かす病気です。^{[3] [4]}多血症、真性多血症、過粘稠度症候群、敗血症と誤診されることがよくあります。^[3]

SCLS 患者の多くは、インフルエンザのような症状 (鼻水など)、胃腸障害 (下痢や嘔吐)、または全身の衰弱や手足の痛みとして現れるウイルス感染で亡くなりますが、中には発症前に特別なまたは一貫した警告サインがない患者もいます。その後、喉の渇きやめまい、および病院の救急室で測定可能な以下の症状が現れます: ^{[3] [4] [5]}

• 血液濃縮（ヘマトクリット値およびヘモグロビン値の上昇、ヘマトクリット値は男性で49%以上、女性で43%以上、絶対的な増加ではなく血漿の漏出によるもの）
• 非常に低い血圧（収縮期血圧レベルが90mmHg未満の重度の低血圧）
• アルブミン欠乏症（低アルブミン血症、測定値<3.0 g/dL）
• 部分的または全身的な浮腫、および四肢の冷え;
• 血液中の異常タンパク質（症例の約 80% はMGUS ）。

SCLS の正確な分子的原因は未だ解明されていないが、近年、主に米国国立衛生研究所( NIAID ) の一部門で行われた科学的研究により、その生物学的および化学的根源がいくらか解明されつつある。患者の生検標本から得た末梢微小血管の研究では、肉眼的異常、血管新生の阻害、炎症細胞、または炎症によって血管を損傷しやすい疾患を示唆するその他の要因は確認されていない。^[4]構造的異常が見られないことは、毛細血管における何らかの欠陥があるが不思議なことに可逆的な細胞現象の仮説と一致している。^[6]

研究によると、SCLS の発作中にさまざまな炎症因子が存在することで、毛細血管の内面を覆う内皮細胞の一時的な異常な透過性が説明できる可能性がある。これには、単球およびマクロファージ関連炎症メディエーターの一時的な急増^[4]や、血管内皮増殖因子 ( VEGF ) およびアンジオポエチン-2 タンパク質の一時的な増加が含まれる。^{[6] SCLS の発作を起こしていた患者から採取した}血清によって実験室条件下で誘発された内皮細胞の障害も、生化学的因子が作用していることを示唆している。^{[6] [7]}

SCLSが遺伝性であるという証拠はなく、SCLS患者の特定の遺伝子欠陥が、ウイルス感染などの外部刺激に対する内皮細胞を過剰反応するようにプログラムする役割は確立されていません。^[4]ほとんどのSCLS患者に存在するパラプロテイン（MGUS）の重要性は、少数のSCLS患者（報告された最大のコホートでは7％）で多発性骨髄腫の前駆症状であったことを除いては不明です。^{[4] [8]}

SCLS は初診時に認識および診断することが難しい場合が多く、そのため誤診が頻繁に起こります。重度の動脈性低血圧、血液濃縮 (ヘマトクリット値の上昇、白血球増多症、血小板増多症)、およびショックや感染の二次的原因がない場合の低アルブミン血症という特徴的な 3 つの徴候は、急性エピソード中または後に、モニタリングされた病院環境で診断する必要があります。この疾患が非常にまれであること (推定で人口 100 万人に 1 人)、および二次性毛細血管漏出症候群や低タンパク血症など、SCLS に類似した特徴を示す他のいくつかの疾患があることが、早期発見を阻んでいます。^{[3] [8]}重度のショックと低血圧にもかかわらず意識が保たれていることは、入院時のエピソード中によく報告される、さらに最も興味深い臨床所見です。^[5]

SCLSの自然経過は、通常2～4日以内に自然に治まり、2つの異なる段階から構成されることを示している：^{[3] [4] [5]}

初期段階は毛細血管漏出期で、1～3日間続き、その間に全血漿量の最大70%が体腔、特に四肢に侵入します。^{[3] [4]最も一般的な臨床的特徴は、疲労、鼻水、}失神（気絶）までのふらつき、四肢、腹部または全身の痛み、顔面またはその他の浮腫、呼吸困難、および循環ショックを引き起こし、心肺機能低下やその他の臓器障害または損傷を引き起こす可能性のある低血圧などのインフルエンザ様症状です。 ^{[3] [4] [5]} 急性腎障害または腎不全は、血液量減少症および横紋筋融解症の結果として起こる急性尿細管壊死による一般的なリスクです。^{[3] [4] [5]} 毛細血管から体液が漏れ出すと、脱水症状と同様の影響が循環に現れ、組織や臓器に供給される酸素の流れと尿の排出量が遅くなり、乏尿を引き起こします。

この段階での緊急医療処置では、主に生理食塩水とヘタスターチまたはアルブミンとコロイド（腎臓などの重要な臓器への残りの血流を増やすため）の静脈内投与、およびグルココルチコイド（毛細血管漏出を軽減または停止するためのメチルプレドニゾロンなどのステロイド）による輸液蘇生処置が行われることが多い。^[3]しかし、このような輸液療法の効果は常に一時的であり、血管外体液蓄積の増加につながり、特にコンパートメント症候群や四肢破壊性横紋筋融解症などの複数の合併症を引き起こします。

したがって、SCLSの発作を起こした患者では、輸液による蘇生はできる限り最小限に抑え、外科的減圧を必要とする整形外科的合併症も含めて、病院の集中治療室で綿密に監視されるべきである。^{[3] [4] [5]}最近の臨床経験では、 SCLSの発作開始直後に最小限の追加の静脈内輸液とともに免疫グロブリン（IVIG）を投与することが、漏出期の患者をサポートする安全な方法であり、迅速な臨床改善につながることが示唆されている。^[9]

第2段階では、最初に漏出した体液とアルブミンが組織から再吸収され、通常1～2日間続きます。血管内の体液過剰は多尿につながり、急性肺水腫や心停止を引き起こし、致命的な結果となる可能性があります。^{[3] [4]} SCLSによる死亡は通常、このリクルートメント段階で発生しますが、これは、以前の漏出段階での過剰な静脈内輸液投与から生じる肺水腫が原因です。^{[3] [4]}問題の重症度は、初期段階で供給される体液の量、腎臓が受けた可能性のある損傷、および患者が蓄積した体をすばやく排出するのを助けるために投与される利尿薬の迅速さによって異なります。^[3]入院中のSCLS患者37名に発生した59件の急性エピソードを対象とした最近の研究では、高容量輸液療法は臨床転帰の悪化と独立して関連しており、SCLSエピソードの主な合併症は回復期肺水腫（24%）、不整脈（24%）、コンパートメント症候群（20%）、および後天性感染症（19%）であると結論付けられました。^[5]

SCLSの発作の予防には2つのアプローチがあります。最も初期のものはメイヨークリニックによって提唱され、テルブタリン、ホスホジエステラーゼ阻害薬テオフィリン、ロイコトリエン受容体拮抗薬モンテルカストナトリウムなどの高用量のβ作動薬による治療を推奨しました。^{[8] [10]}

これらの薬剤の使用根拠は、細胞内の環状AMP （アデノシン一リン酸）レベルを上昇させる能力であり、これが内皮透過性を誘発する炎症性シグナル伝達経路に対抗する可能性がある。^[4]これは2000年代初頭まで標準治療であったが、患者が頻繁にSCLSの再発を経験し、これらの薬剤の不快な副作用のために忍容性が低かったため、その後は脇に追いやられた。^{[4] [11] [12]}

2000年代初頭にフランスで開発された2つ目のより新しいアプローチは、免疫グロブリン（IVIG）の月1回の静脈内注入で、初回投与量は体重1kgあたり1～2grであり、世界中の豊富な症例報告証拠から非常に効果的であることが証明されています。^{[4] [11] [12] [13]}

IVIGは、その免疫調節作用と抗サイトカイン作用の可能性から、自己免疫症候群やMGUS関連症候群の治療に長年使用されてきました。SCLS患者におけるIVIGの正確な作用機序は不明ですが、内皮機能障害を引き起こす炎症性サイトカインを中和すると考えられます。^{[6] [11] [12] [13]}

主にヨーロッパのSCLS患者69名の臨床経験のレビューでは、IVIGによる予防的治療が生存に関連する最も強力な要因であることが判明しており、IVIG療法はSCLS患者に対する第一選択の予防薬であるべきである。^[12] NIHの患者経験調査によると、IVIG予防はほとんどの患者でSCLSエピソードの発生を劇的に減少させ、副作用は最小限であるため、SCLSと明確に診断され、再発エピソードの履歴がある患者に対する第一線の治療として考慮される可能性がある。^[11]

フランスとイタリアのSCLS患者59名を対象にIVIGの漸減と中止の安全性を評価する最近の研究では、重度の炎症の発生率はIVIGの投与量の違いによる統計的な差はなかったが、中止は死亡率の上昇と再発率の上昇と関連しており、SCLS患者にはIVIGによる生涯にわたる治療が推奨されると結論付けられました。^[14]

1996年から2016年にかけて69人の患者を対象に行われた、主にヨーロッパでの研究によると、SCLS患者の5年生存率と10年生存率はそれぞれ78%と69%であったが、生存者は非生存者よりもIVIGによる予防的治療を受ける頻度が有意に高かった。IVIG治療を受けた患者の5年生存率と10年生存率はそれぞれ91%と77%であったのに対し、IVIG治療を受けなかった患者ではそれぞれ47%と37%であった。^[12]さらに、この疾患のより適切な特定と管理により、最近では死亡率が低下し、生存率と生活の質が向上しているようだ。^[4]

この症候群は、1960年にニューヨーク市の医師チームによって初めて報告され、^[15] 後にクラークソン博士にちなんで非公式に命名されました。それ以来、多数の症例報告が発表され、2017年には臨床および研究経験に関する包括的なレビューが3件発表されました。^{[4] [5] [12]}

追加リンク:

• RareShare 全身性毛細血管漏出症候群コミュニティ
• クリーブランドクリニック
• ClinicalTrials.govの「全身性毛細血管漏出症候群の病因に関する研究」の臨床試験番号NCT00936325