オピオイド離脱

オピオイド離脱症状は、以前多量かつ長期間使用していたオピオイドを突然中止または減量することで生じる一連の症状（症候群）である。 ^{[1] [2]}離脱症状の徴候および症状には、薬物渇望、不安、むずむず脚症候群、吐き気、嘔吐、下痢、発汗、心拍数上昇などがある。オピオイドの使用は細胞シグナル伝達経路の急速な適応を誘発し、減量または中止すると有害な生理学的影響を引き起こす可能性がある。娯楽用薬物および医薬品の両方を含むすべてのオピオイドは、減量または中止するとオピオイド離脱症状を引き起こす可能性がある。離脱症状が娯楽目的のオピオイド使用による場合はオピオイド使用障害という用語が使用され、処方薬による場合は処方オピオイド使用障害という用語が使用される。^{[3]オピオイド離脱症状は}オピオイド補充療法 で管理できるが、ロフェキシジンやクロニジンなどの薬剤の使用で症状を緩和できる場合もある。^[4]

どのオピオイドからの離脱でも、同様の兆候や症状が現れます。しかし、離脱の重症度と期間は、服用したオピオイドの種類と用量、および使用期間と頻度によって異なります。^[5]

オピオイド離脱症状は、減量または中止後数分以内、または数日以内に現れることがあります。^[1]症状には、極度の不安、吐き気または嘔吐、筋肉痛、鼻水、くしゃみ、下痢、発汗、発熱などがあります。^[1]

オピオイドを繰り返し投与すると、すぐに耐性と身体依存につながる可能性があります。これは、受容体の脱感作（この場合は受容体の内在化）を引き起こす長期の受容体刺激によって引き起こされるオピオイド受容体の感受性の顕著な低下によるものです。^[2]耐性はオピオイド感受性の低下を引き起こし、複数の脳領域で機能する内因性（私たち自身の体）オピオイド分子の効力を損ないます。オピオイドは、細胞内cAMPの減少を通じて部分的にシグナルを送ります。cAMPが減少した細胞は、cAMPを調節して生産を増やすように適応します。耐性のある脳では、オピオイドの突然の離脱と内因性オピオイドシステムからの抑制シグナルに対する感受性の低下が相まって、cAMPの異常な高レベルを引き起こし、離脱行動の原因となる可能性があります。^[5]同様の変化は、胃腸運動への影響が逆転するため、下痢などの末梢胃腸への影響にも関係している可能性があります。^[6]

モルヒネは主に鎮痛剤として処方されますが、服用すると多幸感や精神的なリラックス感が得られるため、モルヒネや他のオピオイドも乱用されます。^[7]モルヒネを長期間使用するとモルヒネ依存症につながり、モルヒネ依存症の人はモルヒネの量を減らしたり完全にやめたりすると離脱症状を経験します。^[7]

オピオイド鎮痛剤の親油性と放出モード の違いにより、離脱症状の重症度と持続期間が異なる場合があります。

オピオイド離脱症状の持続期間の一般的な説明は以下のとおりである: ^[8]

• 長期間（6 か月以上）にわたって大量に摂取すると、より重度の離脱症状を伴います。
• 短時間作用型または即放出型のオピオイドでは、離脱症状の発現がより早く、期間も短くなります。
• 作用時間が長いオピオイドは離脱症状の発現が遅くなりますが、その持続期間も長くなります。

モルヒネを含む様々なオピオイド薬の離脱症状は、ほとんどが中枢神経系の刺激と過剰刺激によって引き起こされる同様の症状を引き起こします。^{[9] [7]}モルヒネ離脱症状は、胃腸障害から震え（不随意の震え、最も一般的には手）、オピオイド渇望、不安、不眠症などの症状まで多岐にわたります。^{[10] [11]}モルヒネ離脱症状は致命的ではありませんが、離脱中の患者は不安や恐怖を感じ、対処が困難になることがあります。^[12]

離脱症状の発現は、薬剤の作用持続時間によって異なります。短時間作用型モルヒネ（作用持続時間が短いモルヒネ）の場合、離脱症状は最後の投与から8～24時間後に始まり、4～10日間持続します。長時間作用型モルヒネ（作用持続時間が長いモルヒネ）の場合、離脱症状は最後の投与から12～48時間後に始まり、10～20日間持続します。^[12]

• 初期症状としては、興奮状態、不安感、筋肉痛、涙の増加、不眠、鼻水、発汗の増加、あくびなどがあります。^[13]
• 後期症状としては、腹部のけいれん、下痢、瞳孔の拡張、鳥肌、吐き気、嘔吐などがある。^[13]

モルヒネなどのオピオイドの離脱も長期にわたる離脱期につながります。^[12]これは最大半年続き、オピオイドへの強い渇望と幸福感の低下を特徴とします。^[12]

オピオイド離脱症状の診断には、最近のオピオイドの使用または曝露と、この障害に一致する症状が必要です。^{[14]症状の重症度は、}臨床オピオイド離脱スケール（COWS）などの検証済みの離脱スケールによって評価できます。^[15]

モルヒネ離脱症状を診断する検査はありません。^[7]しかし、尿を用いた毒物学検査は、離脱症状が他の非オピオイド薬によって引き起こされたのか、あるいは両者の組み合わせによって引き起こされたのかを判断するために行われます。 ^[7]さらに、心電図検査（ECG）などの心臓検査や、全血球計算（CBC）などの血液検査も行われます。^[7]

オピオイド離脱症状の治療は、根本的な診断特徴に基づいて行われます。急性オピオイド離脱症状があるが、根本的なオピオイド使用障害がない人は、オピオイドを徐々に減らし、症状に合わせた治療を行うことで管理できます。^[2]

モルヒネ離脱による患者の症状と合併症のモニタリングは、1日3～4回行う必要がある。^[12]モニタリングとその後の管理は、短期オピオイド離脱スケールまたは臨床オピオイド離脱スケールによって決定することができる。^{[12] [7]}

尺度から得られるスコアは、モルヒネ離脱症状のある人が現在苦しんでいる症状によって異なり、これらのスコアとそれぞれの治療戦略に基づいて離脱症状の重症度が特定される。Short Opiate Withdrawal Scaleでは、スコア0～10は軽度離脱、10～20は中等度離脱、20～30は重度離脱を示す。^[12]軽度離脱の患者には、経験した症状に基づいて薬が投与される。^[12]中等度の離脱の患者には、症状緩和のための薬、またはオピオイド作動薬（ブプレノルフィン、メタドン）やクロニジンなどのオピオイド依存症に対する薬が投与される。^[12]重度の離脱の患者には、オピオイド依存症に対する薬が投与される。^{[12] [9]上記の方法とは別に、患者は単に}オピオイドを中止すること（「cold-turkey」 ）を選択することもできます。^[9]

オピオイド離脱の主な特徴は、青斑におけるノルアドレナリン放出の悪化である。α2アドレナリン受容体作動薬は急性離脱症状の管理に使用できる。ロフェキシジンとクロニジンがこの目的で使用される。どちらも同等の効果があると考えられているが、クロニジンはロフェキシジンよりも副作用が多い。^[16]

クロニジンは、主に高血圧の治療に使用されるα2アドレナリン作動薬である。^[17]さらに、適応外使用（承認された目的とは異なる目的での薬剤の使用）がいくつかあり、その1つはオピオイド離脱による症状の管理である。^{[17] [12]}上記の症状を緩和できる一方で、眠気や低血圧を引き起こすこともある。^[12]クロニジンは、患者の心拍数が50bpmを超えるか血圧が90/50mmHgを超えており、クロニジンの初回投与後に血圧の低下が見られない場合にのみ処方される。^[12]

いくつかの研究ではガバペンチンはオピオイド離脱症状を有意に軽減しないと示唆されているが、ガバペンチノイドがオピオイド解毒中のいくつかの症状の抑制に効果的であるという証拠が増えている。別のGABA類似体であるプレガバリンは、オピオイド離脱症状の軽減にクロニジンよりも効果的であった。^[18]

オピオイド使用障害の患者の離脱症状の治療は、ブプレノルフィンやメタドンなどの典型的なオピオイドを置き換える薬剤による対症療法と漸減療法にも依存している。症候群を管理する原則は、血中薬物濃度をほぼゼロに下げ、生理的適応を逆転させることである。これにより、身体は薬物の不在に適応し、離脱症状を軽減することができる。最も一般的に使用される戦略は、オピオイド薬物使用者に長時間作用型オピオイド薬を提供し、徐々に薬物の用量を漸減することである。メタドン、ブプレノルフィン-ナロキソン、およびナルトレキソンはすべて、オピオイド使用障害に一般的に使用される薬剤である。^[19]

英国の病院の方針を調査したところ、現地のガイドラインにより代替オピオイドへのアクセスが遅れていることが判明した。例えば、処方前に最近の使用を証明するための検査や専門の薬剤チームからの意見を求めるなどである。これらの代替品へのアクセスが不足すると、医師のアドバイスに反して早期退院するリスクが高まる可能性がある。^{[20] [21]}

ブプレノルフィンはFDA承認の薬剤で、オピオイド依存症の治療にクリニックで処方できる。^{[22] [12]}ブプレノルフィンはオピオイドの部分作動薬であり、ケシに含まれるアヘン科の別の薬物であるテバインの構造を模倣しているため、オピオイド受容体を部分的に活性化することができる。 ^{[23]モルヒネや}ヘロインなどのより強力なオピオイドへの依存症を治療するための低効力（比較的弱い）代替薬として使用され、オピオイドに対する離脱症状や渇望を軽減する働きがある。^{[23] [22]ブプレノルフィンの乱用を避けるために、オピオイド受容体を遮断する薬剤である} ナロキソンを投薬計画に追加することがある。^[22]薬物依存症治療主流化法（MAT）に基づき、ブプレノルフィンはオピオイド乱用の場合に処方される。^[7]

メサドンはオピオイド依存症の治療にも使用されるオピオイド作動薬です。ブプレノルフィンと同様に、メサドンはオピオイドへの渇望と離脱症状を軽減します。^[24]また、モルヒネに対する解毒作用もあります。 ^[24]しかし、ブプレノルフィンのような部分作動薬ではなく完全作動薬であるため、依存性があります。依存性はありますが、医師の監督下ではオピオイド依存症の治療に効果的です。^{[24]メサドンは}WHOの必須医薬品リストにも含まれています。 ^[24]

オピオイド作動薬と部分作動薬は安全で効果的であるが、望ましくない副作用を最小限に抑えるために慎重に使用する必要がある。^{[22] [25]}例えば、患者が糖尿病、呼吸器疾患、尿道閉塞を患っている場合はブプレノルフィンを慎重に使用する必要があるが、患者が呼吸器疾患や重度の肝機能障害などの問題を抱えている場合はメタドンを慎重に使用する必要がある。^{[25] [ 22]}  さらに、ブプレノルフィンとメタドンの投与量と投与頻度は、症状のコントロールとモルヒネの使用度に基づいて変更する必要がある。^{[12] [22] [25]}

薬物療法に加えて、心理社会的介入もモルヒネ中毒の再発を減らすために使用されます。 ^[12]モルヒネ依存の重症度に基づいて、いくつかの介入が以下に記載されています。

• 薬物に関する教育：薬物が脳にどのような影響を与えるかを患者に理解させ、渇望をコントロールする方法を学ばせる。^[26]
• 薬物の拒否：患者が再び薬物を使用する機会に遭遇する可能性があるため、薬物を拒否するよう教育します。^[26]
• 受容とリラクゼーションの訓練：患者が薬物に頼らないように、否定的な感情に対処する方法を理解できるように訓練する。^{[26] [27] [28]}
• 計画：再発のリスクを減らすために、閉鎖的な環境から出るときには計画を立てるように患者に教える。^[26]

• 薬物使用を減らす動機を見つける：患者が薬物使用を減らすかやめるための理由を見つけられるように導く。^{[26] [29]}
• 認知行動療法：患者が否定的、不合理な思考を理解できるようにし、それを現実的な思考に置き換えるように導く。^{[26] [28] [30] [29]}
• 問題解決能力：薬物は発生する問題の解決策ではないことを患者に理解させる。^[26]
• 渇望管理：患者が渇望を感じたときにそれを管理する方法を教える。^{[26] [27]}

一部の国ではオピオイド代替療法の費用が高額なため、一部の人々は証拠が限られている治療法を試しています。高用量のロペラミドは、一部の薬物使用者からオピオイド離脱症候群を軽減すると報告されています。^[31]文献で報告されている用量は、心臓に損傷を与えるリスクが高いです。^[32]

毎年、何千人もの新生児が、出生前の発育中にオピオイドにさらされることにより影響を受けています。^[33]母親のオピオイド使用は蔓延しています。妊娠中のオピオイドの使用は、新生児に依存症を引き起こし、オピオイド離脱の臨床徴候として示される離脱症状を経験します。これらの徴候は、新生児オピオイド離脱症候群として分類され、より広義には新生児禁断症候群としても知られています。^[33]中枢神経系（CNS）と自律神経系（ANS）が影響を受けます。CNSに関連する一般的な徴候は、甲高い泣き声、睡眠不足、震え、発作、胃腸機能障害、および嘔吐です。ANSに関連する一般的な徴候には、発汗、高体温、あくび、くしゃみ、呼吸数の上昇、および鼻づまりがあります。^[33]

ドーパミン経路とニューロンの適応は、モルヒネ依存症と離脱症状の発症につながる 2 つのメカニズムとして考えられます。

モルヒネなどのオピオイドへの依存は、慢性的なオピオイド使用の結果として中脳皮質辺縁系のドーパミン作動性シグナル伝達に変化が生じることで起こります。[ ^{34 ]}ドーパミン作動性シグナル伝達の変化は、薬物渇望行動を引き起こします。 [34] ドーパミン作動 性シグナル伝達の変化は、モルヒネの量が減らされたり中止されたりしたときに、モルヒネ離脱の兆候や症状につながります。^{[34]ドーパミン作動性シグナル伝達の障害は、}報酬系としても知られる中脳皮質辺縁系におけるドーパミン（中枢神経系の神経細胞間で信号を伝達するために使用される神経伝達物質）の減少にもつながり、モルヒネ離脱に重要な役割を果たすことが示唆されています。^{[35] [36] [37]モルヒネに対する}感受性や耐性が生じ、同じ薬理効果を得るためにより多くのモルヒネが必要になることがある。^[35]

モルヒネ依存症は、μ-オピオイド受容体（MOR）の脱感作（MORの刺激に対する反応が低下する）、 MORの細胞間コミュニケーションの障害、μ-オピオイドに敏感なニューロンと相互作用する脳システムの変化、グリア細胞として知られる脳内の支持細胞の活性化など、ニューロンのさまざまな適応によっても発生する可能性がある。^{[38] [39]}

モルヒネなどのオピオイドの突然の中止や減量では、μ-オピオイド受容体（MOR）の占有率の低下に応じて生理学的反応が起こり、モルヒネ離脱の徴候や症状が現れます。 ^[38]

• 新生児の離脱
• オピオイド誘発性痛覚過敏
• 精神医学的診断

• Kosten, TR, & Baxter, LE (2019). レビュー記事: オピオイド離脱症状の効果的な管理: オピオイド依存症治療への入り口。American Journal on Addictions、28(2)、55–62。doi :10.1111/ajad.12862