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 オピオイド拮抗薬ナロキソン | |
| の組み合わせ | |
|---|---|
| ブプレノルフィン | オピオイド調節薬 |
| ナロキソン | オピオイド拮抗薬 |
| 臨床データ | |
| 商号 | サブオキソン、ブナベイル、ズブソルブ、その他[1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 舌下、頬側 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケッグ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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ブプレノルフィン/ナロキソンは、サブオキソンなどのブランド名で販売されており、ブプレノルフィンとナロキソンを含む固定用量の配合薬です。 [ 3]これはオピオイド使用障害の治療に使用され、オピオイド使用障害による死亡率を50％低下させます（ヘロインやフェンタニルなどの完全作動性オピオイドの過剰摂取のリスクを軽減することにより）。[3] [5] [6]これは使用への渇望と離脱症状を緩和します。[7]ブプレノルフィン/ナロキソンは、舌下または頬の2つの異なる形で使用できます。[1]
副作用には、呼吸抑制（呼吸数の低下）、瞳孔の縮小、眠気、低血圧などがあります。[3]ブプレノルフィン/ナロキソンの過剰摂取のリスクは（他の鎮静剤と併用しない限り）極めて低く、メタドンよりも低いですが、[7]ブプレノルフィン/ナロキソンではメタドンよりも治療を中止する可能性が高いです。[7]ブプレノルフィン（メタドンと同様）は妊娠中の治療選択肢です。
ブプレノルフィンは低用量では通常のオピオイド効果をもたらすが、一定量を超えて高用量を投与しても効果は増大しない。[8]このため、他のオピオイドよりも過剰摂取のリスクが低いと考えられている。[8]ナロキソンはオピオイド拮抗薬で、注射すると他のオピオイド（ブプレノルフィンを含む）の効果と競合し、その効果を阻害する。[3]ナロキソンは経口摂取すると吸収されにくいため、注射による薬剤の誤用リスクを減らすために添加されている。[1]注射や鼻腔での使用による誤用は依然として発生しており、最近では注射による誤用を防ぐナロキソンの有効性が疑問視されており、ナロキソンを含む製剤はブプレノルフィンのみを含む製剤よりも安全性が低い可能性がある。[3] [9]米国における誤用率は他のオピオイドよりも低いようである。[10]
この配合製剤は、2002年に米国で医療用として承認され、[3] [10] [11]、2017年に欧州連合で承認されました。 [4]ジェネリック版は2018年に米国で承認されました。 [12] 2019年には、米国で272番目に処方される薬となり、100万回以上の 処方がありました。[13]
医療用途
ブプレノルフィン/ナロキソンは、オピオイド使用障害の治療に使用されます。[14]長期的な結果は、オピオイドの使用を完全にやめようとするよりも、ブプレノルフィン/ナロキソンを使用した方が一般的に良好です。[7]これには、薬物使用による過剰摂取のリスクが低いことが含まれます。[7]オピオイド受容体での結合親和性が高く活性化が低いため、オピオイドへの渇望と離脱症状が減少し、人がハイになって別のオピオイドに再発するのを防ぎます。2つの薬剤の併用は、製剤にナロキソンが含まれているため、維持療法ではブプレノルフィン単独よりも好まれ、静脈内使用を抑制するのに役立つと考えられています。[14]しかし、ナロキソンの追加がこの利点をもたらすという考えは疑問視されており、薬物関連のオンラインフォーラムの投稿者は、ナロキソンと併用したにもかかわらず、ブプレノルフィン製剤を注射することで高揚感を得ることができたと述べています。[9]
ブプレノルフィン/ナロキソンはオピオイド依存症の治療に有効であり、米国国立薬物乱用研究所によると推奨される第一選択薬である。[10]この薬はオピオイド依存症の効果的な維持療法であり、一般的にメタドンと同様の有効性がある。ブプレノルフィン/ナロキソンとメタドンの両方の治療法は 、禁欲に基づく治療よりも大幅に効果的である。[7] [15] 2023年10月以降、処方者はオピオイド依存症にブプレノルフィン/ナラキソンを処方するために薬物中毒治療法（DATA 2000）の免除を受ける必要がなくなった。[16] スケジュールIIIの権限を含む現在のDEA登録を有するすべての開業医は、該当する州法で許可されている場合、オピオイド使用障害に対してブプレノルフィンを処方することができるようになった。薬物乱用・精神衛生局は、開業医に対し、薬物使用障害の治療を必要とする患者を診療所内で治療することを奨励している。ブプレノルフィン/ナロキソンは、専門のセンターを必要とするメサドンとは対照的に、診療所の外ではるかに容易に処方できるため、人々はこの薬をより簡単に利用でき、より自由に投与できます。したがって、この脆弱な集団ではより多くのリスクも伴います。ブプレノルフィン/ナロキソンは、オピオイドを使用しているがセンターから毎日薬を受け取ることができない、定期的なプライマリケアの受診を必要とする別の病気がある、またはすべての能力を維持する必要がある仕事や日常生活があり鎮静剤を服用できない人々に推奨される場合があります。[7]ブプレノルフィン/ナロキソンは、高齢者、高用量のベンゾジアゼピンまたはその他の鎮静物質を服用している人、同時アルコール使用障害、オピオイド耐性が低い人、 QT間隔延長のリスクが高い人など、メサドンの毒性のリスクが高い人々にもメサドンよりも推奨されます。薬物療法は心理社会的サポートやカウンセリングと組み合わせて使用することも有用である。 [3] [17]
利用可能なフォーム
ブプレノルフィン/ナロキソンは舌下製剤（舌下で溶解する製品）として入手可能である。フィルム製剤と比較して錠剤製剤の方が処方者の意図とは異なる方法で転用されやすい、あるいは錠剤製剤の方が子供が誤って摂取するリスクが高いという証拠はない。[18]舌下製剤間にはさまざまな薬物動態の違いがある。[19]
禁忌
禁忌は重度の呼吸器または肝機能障害および急性アルコール中毒である。[ 17 ]オピオイドとの交差反応についての報告は限られているが、可能性はある。[20]ブプレノルフィン/ナロキソンを服用中に中枢神経系（CNS）抑制剤の同時使用、アルコール摂取、またはその他のCNS抑制因子を摂取すると、重篤な中枢神経系（CNS）および呼吸抑制が起こることもある。
副作用
副作用はブプレノルフィンや他のオピオイドと同様である。[17]さらに、ナロキソンはオピオイドに化学的に依存している人に離脱症状を引き起こす可能性がある。[17]舌下錠の最も一般的な副作用（多い順から少ない順）は、頭痛、オピオイド離脱症候群、痛み、吐き気、発汗増加、睡眠障害などである。[21]フィルム製剤で見られる最も一般的な副作用は、舌の痛み、口内の感覚低下と赤み、頭痛、吐き気、嘔吐、過度の発汗、便秘、オピオイド離脱の兆候と症状、睡眠障害、痛み、四肢の腫れなどである。[3]承認後、舌下ストリップ（すなわちサブオキソンストリップ）のブプレノルフィン/ナロキソンで最も頻繁に報告された副作用は、末梢浮腫、口内炎、舌炎、口内の水疱、および口内炎（口内炎）である。[22] [23]ブプレノルフィン/ナロキソンの使用は、特定の歯科疾患（虫歯や歯の喪失を含む）を発症するリスクを高める可能性がある。 [24] [25] [26]
ブプレノルフィン/ナロキソンは、アゴニスト/アンタゴニスト効果の両方により、メタドンよりも副作用プロファイルが穏やかで、呼吸器への影響も限られています。しかし、ブプレノルフィン/ナロキソンは肝酵素を上昇させる可能性があるため、安定した肝疾患の患者ではメタドンよりも安全性が低い可能性があります。[27]
依存と離脱
ブプレノルフィン/ナロキソンは、過剰に摂取すると、ブプレノルフィンが部分的なオピオイド作動薬であるため、オピオイドに依存しない/耐性のない人に不快な症状を引き起こす可能性があります。ブプレノルフィン/ナロキソン配合の舌下製剤は、ブプレノルフィン単独と比較して、薬剤を注射する可能性を減らすように設計されています。指示どおりに舌下で配合剤を服用した場合、ナロキソンを追加してもブプレノルフィンの効果は低下しません。オピオイド依存者が配合剤の舌下錠を溶かして注射すると、ナロキソンの高い非経口バイオアベイラビリティのために離脱症状が引き起こされる可能性があると考えられています。[28]しかし、注射による乱用を防ぐナロキソンの有効性は最近疑問視されており、ナロキソンを含む製剤はブプレノルフィンのみを含む製剤よりも安全性が低い可能性があります。[9] このメカニズムは静脈注射を抑止する働きをするかもしれないが、サブオキソン製剤は、依存していない人が舌下で使用するとオピオイド作動薬の「ハイ」状態を引き起こし、オピオイド依存につながる可能性がある。[28] [29]
インタラクション
ブプレノルフィンの鎮静/麻薬作用は、他のオピオイド、ベンゾジアゼピン、第一世代抗ヒスタミン薬、アルコール、抗精神病薬などの鎮静物質によって増強されます。オピオイド、特にベンゾジアゼピンは、致命的となる可能性のある呼吸抑制のリスクも高めます。[17]
ケトコナゾールなどの肝臓酵素CYP3A4の強力な阻害剤はブプレノルフィンの濃度を中程度に上昇させるが、CYP3A4誘導剤は理論的にはブプレノルフィンの濃度を低下させることができる。[3] [17]
薬理学
作用機序
ブプレノルフィンはオピオイド受容体に強く結合し、中枢神経系（CNS）で鎮痛剤として作用します。μ-オピオイド受容体に高い親和性で結合し、CNSで鎮痛効果を発揮します。ブプレノルフィンはμ-オピオイド受容体の部分作動薬であり、κ-オピオイド受容体の弱い拮抗薬です。部分作動薬として、ブプレノルフィンはオピオイド受容体に結合して活性化しますが、受容体占有率が最大であっても、完全作動薬に比べて受容体に対する効力は部分的です。そのため、オピオイド受容体に対する効果はより穏やかで、依存性と習慣性の可能性が低いため、オピオイド依存症の治療に適しています。
ナロキソンは純粋なオピオイド拮抗薬であり、中枢神経系内のオピオイド分子と競合し、それらがオピオイド受容体に結合するのを阻害する。[15]ナロキソンの結合親和性は、μ-オピオイド受容体に対して最も高く、次いでδ-オピオイド受容体、κ-オピオイド受容体に対して最も低い。[30]ナロキソンは生物学的利用能が低く、経口投与後急速に不活性化される。[31]注射すると、その効果を最大限に発揮する。
抑止剤としてのその機能の背後にある原理は次の通りである。処方どおりに舌下投与すると、オピオイド受容体に対するブプレノルフィンの効果が優勢となり、経口吸収が低いためナロキソンの効果は無視できる。しかし、注射または吸入により誰かがこの薬を乱用しようとすると、ナロキソンは拮抗薬として作用し、オピオイドの陶酔効果を軽減するか、オピオイド依存者の場合は離脱症状を誘発する。[15]これにより、ブプレノルフィンに対する処方者の意図した使用法から逸脱する可能性を減らすことができるが、それを根絶するわけではない。[32]ナロキソンが乱用抑止剤としての有効性が限られている理由の1つは、ブプレノルフィンがナロキソンよりもμオピオイド受容体に強く結合することである。[32]
薬物動態
異なる舌下ブプレノルフィン/ナロキソン製品間では、薬物動態にわずかな違いがあります。[19 ]これらの違いにより、人がある製品から別の製品に切り替えるときに用量の変更が必要になる場合があります。 [19]ブプレノルフィン/ナロキソン舌下フィルム（例、商品名 Suboxone）は、同じ用量でオリジナルのブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤よりも高いブプレノルフィン最大血漿濃度（C max）と曲線下面積（AUC、総薬物曝露の指標）を実現します。[19]たとえば、ブプレノルフィン/ナロキソン用量が 8 mg/2 mg の場合、オリジナルの錠剤製剤の単回投与後のブプレノルフィン C max は約 3 ng/mL ですが、8 mg/2 mg フィルム製剤では約 3.55 ng/mL です。[19]ズブソルブ（商標名）舌下錠は、オリジナルの舌下錠よりもブプレノルフィンの生物学的利用能が高く、ブナベイル（商標名）口腔内フィルムは最も高い生物学的利用能を持っています。 [19]例えば、ブナベイル4.2 mg/0.7 mgの単回投与では、Cmaxは約3.41 ng/mLに達します。 [ 19]
ブプレノルフィン
ブプレノルフィンは肝臓で主にシトクロムP450（CYP）アイソザイムCYP3A4を介してノルブプレノルフィンに代謝される。ブプレノルフィンのグルクロン酸抱合は主にUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT） UGT1A1およびUGT2B7によって行われ、ノルブプレノルフィンはUGT1A1およびUGT1A3によってグルクロン酸抱合される。これらのグルクロン酸抱合体は主に胆汁への排泄によって除去される。ブプレノルフィンの消失半減期は20～73時間（平均37時間）である。主に肝臓で排泄されるため、腎臓に問題のある人でも蓄積するリスクはない。[33]
ナロキソン
ナロキソンは肝臓での初回通過代謝によって広範囲に不活性化されるため、処方どおりにブプレノルフィン/ナロキソンを使用すると、血液中に活性ナロキソンが生成されることはないでしょう（オピオイド拮抗薬として、ブプレノルフィンや他のオピオイドの効果を逆転させる可能性があります）。
社会と文化
料金
ブプレノルフィン/ナロキソンの薬のコストはブプレノルフィン単独よりも高くなりますが、ある分析では、米国では誤用のリスクが低いため、全体的なコストは低くなると予測されています。[34]
米国でのアクセス
2000 年の薬物中毒治療法(DATA)以前は、医師は麻薬依存症の治療に麻薬を処方することは許されていませんでした。麻薬依存症の人は、治療を受けるために登録された診療所に行かなければなりませんでした。DATA により、サブオキソンはオピオイド依存症の診療所ベースの治療に承認された最初の薬剤となりました。[1]サブオキソンは、医師が診療所で処方できるため、メタドンの代替として広く使用されるようになりました。一方、メタドンは専門の依存症センターでしか提供できず、その数は限られているため、アクセスが困難な場合が多くあります。薬物補助治療を外来プライマリケア診療に統合すると、患者がサブオキソンにアクセスしやすくなります。[35]一部の医師は、救急科(ED)以外でサブオキソンを処方し始める運動も主導しています。いくつかの小規模な研究で、救急科で開始されたサブオキソンは、依存症治療プログラムに紹介された人や、救急科で短時間の介入を受けた人と比較して、依存症治療を継続する可能性が高い人に効果的であることが示されたためです。[36] [37]
保険会社によって事前承認要件が異なるため、サブオキソンへのアクセスが制限されることがあります。保険会社は事前承認を使用して、特定の薬剤の使用を制限し、保険会社が薬剤の支払いを行う前に承認を求めます。[38]これは、個人の経済的アクセスと服薬遵守に影響を与える可能性があります。経済的アクセスは、処方者が患者が薬を開始する前に申請しなければならない事前承認の承認によって決定されます。申請が承認されるまでに時間がかかると、患者が薬を開始するのが遅れる可能性があります。事前承認プロセスは、処方ごとに承認が必要であるため、服薬遵守にも影響を与える可能性があります。これにより、承認を待つ間に治療のギャップが生じ、離脱症状が発生する可能性があります。いくつかの保険会社、およびさまざまな州のメディケイドは、この治療へのアクセスを増やすために、サブオキソンの事前承認の使用を廃止しました。[39]
論争
2019年7月、英国企業レキットベンキーザーグループ（RBグループ）とその現在/以前の関連会社（特に2014年にRBグループから分離したインディバイオール）は、ブランド名サブオキソン（ブプレノルフィン/ナロキソン）の販売とマーケティングに関して米国司法省（DOJ）と和解した。 [40]不起訴合意には、RBグループが最大14億ドルを支払うことが含まれており、これは米国史上、オピオイド系薬剤に関する最大の和解金である。[40]この記録は、2020年10月にパーデューファーマがオピオイドの流行によって引き起こされた負傷と死亡に関連する請求について、刑事罰金、没収、民事損害賠償を含む80億ドルの和解に達したことで破られた。[41] 2019年の訴訟は、サブオキソン舌下錠の規制上の独占権の失効をめぐるRBグループとインディバイオールの反競争的行為を主張したものであった。[42]司法省は、RBグループとインディビオールが、サブオキソン舌下フィルム製剤は舌下錠剤製剤よりも安全であると虚偽の説明をすることで、製品ホッピング・スキーム（企業が規制上の独占権の期限切れ時に製品の生産を中止し、規制上の独占権が残っている別の製品に切り替えて、ジェネリックメーカーとの競争を防ぐこと）を採用したと主張した。その理由は「子供がフィルム製品に偶然さらされる可能性が低い」ためである。[42]この主張には科学的根拠がなかった。 [18]同社はまた、FDAに苦情を申し立て、ブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤（同社が以前製造していた製品）が安全ではないという懸念を表明し、他の製薬会社（競合他社）によるジェネリック製品の規制承認申請を米国食品医薬品局が拒否するよう要請した。[42]
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