GLP-1受容体作動薬

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬は、GLP-1類似体、GLP-1DA、またはインクレチン模倣薬としても知られ、^[1] GLP-1受容体を活性化することで血糖値とエネルギー摂取量を減らす食欲抑制薬の一種です。食後に腸から放出される 内因性インクレチンホルモンGLP-1の作用を模倣します。

GLP-1作動薬は当初、2型糖尿病向けに開発されました。2022年米国糖尿病協会の医療基準では、特に動脈硬化性心血管疾患または肥満の患者において、2型糖尿病の第一選択療法としてGLP-1作動薬を推奨しています。この薬は食物摂取量と体重を大幅に減らすことも指摘されており、糖尿病のない肥満の治療薬としても承認されているものもあります。また、非アルコール性脂肪性肝疾患、多嚢胞性卵巣症候群、依存症などの報酬系疾患など、他の適応症についても開発が進められています。

GLP-1作動薬はGLP-1受容体を活性化することで作用する。胃内容排出を遅らせ、グルカゴンの放出を抑制し、インスリン産生を刺激することで、2型糖尿病患者の高血糖を軽減する。また、食事摂取量を減らして体重を減らすため、肥満の効果的な治療薬となる。^[2]別の種類の糖尿病治療薬であるDPP-4阻害薬は、内因性GLP-1の分解を減らすことで作用し、一般的にGLP-1作動薬よりも効力が低いと考えられている。^{[3]げっ歯類におけるGLP-1作動薬の代謝効果の一部は、線維芽細胞増殖因子21（} FGF21 ）の合成増加を介して媒介される。製薬会社により、GLP-1/FGF21二重受容体作動薬が開発されている。^[4]

GLP-1作動薬は当初2型糖尿病向けに開発されました。^[5] 2022年米国糖尿病協会（ADA）の糖尿病治療基準には、動脈硬化性心血管疾患または心不全の患者またはそのリスクが高い患者に対する2型糖尿病の第一選択薬として、GLP -1作動薬またはSGLT2阻害薬が含まれています。これらは、2型糖尿病と腎疾患の両方を患っている人に対する第一選択治療薬でもあります。どちらのタイプの薬剤もメトホルミンと併用できます。^{[6] [7]}スルホニル尿素薬やメグリチニドなどの従来のインスリン分泌促進薬と比較したGLP-1作動薬の利点の1つは、低血糖を引き起こすリスクが低いことです。^{[8] ADAはまた、}異化作用がある場合、一定の閾値を超える高血糖がある場合、または自己免疫性糖尿病が疑われる場合を除き、追加の血糖コントロールが必要な2型糖尿病患者には、インスリンを開始する代わりにGLP-1作動薬の使用を推奨しています。^[6]

2021年のメタアナリシスでは、2型糖尿病の治療にGLP-1アナログを使用した場合、全死亡率が12％減少し、心血管および腎臓の転帰が大幅に改善することがわかりました。^[9] 13の心血管転帰試験を含むメタアナリシスでは、 SGLT-2阻害薬は特に推定糸球体濾過量（eGFR）が60 mL/分未満の被験者で3点MACEのリスクを低下させるのに対し、GLP-1受容体作動薬はeGFRが高い人の方が有益であることがわかりました。 ^[10]同様に、SGLT-2阻害薬によるリスク低下はアルブミン尿の割合が高い集団でより大きかったが、この関係はGLP-1受容体作動薬では観察されなかった。これは、腎機能が保持されている患者と低下している患者、または糖尿病性腎症の有無で、2つの物質クラスを使い分けることを示唆している。^[10] GLP-1作動薬とSGLT2阻害薬は異なるメカニズムでHbA1cを低下させるため、併用することで効果を高めることができます。また、心臓保護効果を相加的に発揮する可能性もあります。^[11]

GLP-1作動薬は1型糖尿病の治療薬としてFDAの承認を受けていないが、インスリンに加えて適応外使用することで、1型糖尿病患者の体重と血糖コントロールの改善を助けることができる。^[6]

GLP-1作動薬は肥満治療に使用した場合、心臓保護効果があることが実証されている。^[12]

GLP-1作動薬は、 BMIが30を超える人、またはBMIが27を超え、少なくとも1つの体重関連の合併症がある人に対する生活習慣介入（カロリー制限と運動）への追加療法として推奨されています。 ^[13]セマグルチドなどの一部のGLP-1作動薬は他の減量薬よりも効果的ですが、減量を引き起こすという点では肥満外科手術ほど効果的ではありません。 ^[14] GLP-1作動薬の減量効果は、末梢効果と中枢神経系を介した脳の活動の組み合わせによってもたらされます。^[15] 脳内では、GLP-1作動薬は脳内の血液脳関門を通過することで体重を減らし、視床下部腹内側部の満腹ホルモンを直接活性化します（Hariyanto、2021）。

GLP-1作動薬は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の治療薬として研究されています。2023年のシステマティックレビューによると、GLP-1作動薬は現在使用されている薬剤であるピオグリタゾンやビタミンEと同等以上の効果があり、脂肪変性、風船状壊死、小葉性炎症、線維症を大幅に軽減します。^[16]セマグルチドは、2023年現在、NAFLDのより重篤な形態である非アルコール性脂肪肝炎を対象とした第III相試験中です。 ^[17]

GLP-1作動薬は、多嚢胞性卵巣症候群の治療薬として、単独またはメトホルミンとの併用で推奨されています。併用療法は、体重、インスリン感受性、高アンドロゲン血症、月経周期不順の改善に高い有効性を示しています。^[18]この使用法は適応外です。^[19]

GLP-1作動薬は抗うつ作用と神経保護作用があることが示されています。また、肥満など第二世代抗精神病薬の代謝異常に対する治療薬としても使用できます。 ^{[20] [21]}

GLP-1作動薬は、薬物治療の選択肢がほとんどない物質使用障害の治療薬として開発が進められている。ヒト以外の動物では薬物やアルコールの自己摂取を減らす効果があるが、この効果はヒトでは証明されていない。この依存症軽減効果のメカニズムは不明である。 ^[22] GLP-1作動薬は、最も一般的な摂食障害である過食症の治療薬としても研究が進められている。 ^{[23] [24]}

後ろ向き研究では、2型糖尿病患者におけるインスリンやメトホルミンと比較して、GLP-1への曝露は特定の肥満関連癌のリスク低下と関連していた。GLP-1作動薬を服用している患者は、インスリンを使用している患者と比較して、食道癌、大腸癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、髄膜腫、多発性骨髄腫のリスクが有意に低下した。腎臓癌は、メトホルミンで治療した患者と比較して、GLP-1治療でリスクが上昇した。^[25]

GLP-1作動薬の最も一般的な副作用は胃腸障害である。^[13]これらの副作用は最大耐用量を制限し、徐々に用量を増やす必要がある。^[26]吐き気、嘔吐、下痢、便秘はいずれもよく報告されている。^[13]吐き気はGLP-1作動薬の血清濃度に直接関係しており、短時間作用型GLP-1作動薬を使用している人の最大4分の3に報告されているが、長時間作用型作動薬を使用している人の報告数は少ない。注射部位の反応もよく見られ、特に短時間作用型の薬剤では顕著である。^[27]

ヒトでの試験およびメタアナリシスでは、これらの薬剤と膵炎または膵臓がんとの関連は認められていない。しかし、市販後調査報告書では膵炎の症例報告がいくつか出ており、米国臨床内分泌学会は膵炎の既往歴のある人には注意するよう推奨している。急性膵炎が起こった場合は投与中止が推奨される。甲状腺C細胞腫瘍のリスクについてはFDAのブラックボックス警告が必要であり、髄様甲状腺がんまたは多発性内分泌腫瘍症2a型または2b型の家族歴または既往歴がある場合はこれらの薬剤は禁忌である。^[6]マウスでは、GLP-1作動薬を長期使用するとカルシトニン分泌が刺激され、 C細胞肥大と甲状腺がんのリスク増加につながる。しかし、ヒトではカルシトニン分泌の増加は観察されていない。^[27]

インスリンと同様に、GLP-1作動薬は網膜症を引き起こしたり悪化させたりする可能性がありますが、これは直接的な影響ではなく、血糖値の急激な低下によって間接的に引き起こされると考えられています。^[6]一部の患者は抗薬物抗体を発現しますが、これは他のGLP-1作動薬よりもエキセナチドでより一般的であり（抗体は患者の3分の1以上で検出されました）、薬の有効性を低下させる可能性があります。^{[27] GLP-1作動薬は、急速な体重減少を誘発するために使用されると、}胆石のリスクを高めます。^[13]

症例報告によると、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬を服用している患者は、胃内容排出が遅れるため、麻酔中に誤嚥のリスクが高まる可能性がある。2023年、米国麻酔科学会は、GLP-1作動薬を処置/手術当日またはその1週間前に服用することを提案した。^[28]

2024年3月現在、ペンシルベニア州東部地区のジーン・EK・プラッター裁判官のもとで、MDL3094における胃不全麻痺、腸閉塞、腸閉塞による人身傷害訴訟が58件起こされている。 ^[29]

JAMA Pediatricsに掲載された研究によると、GLP-1 減量薬は、以前の懸念とは反対に、子供や青少年の自殺や自殺願望のリスクを高めないことが示唆されています。 ^[30] 54,000 人以上の米国の青少年を対象としたこの研究では、薬を服用した青少年は服用しなかった青少年に比べて自殺願望や自殺企図のリスクが 33% 減少していることがわかりました。^[31]さらに、GLP-1 薬を服用した青少年は胃腸症状が多くなりましたが、対照群と比較して急性膵炎 のリスクが低かったです。 ^[32]成人を対象とした同様の研究でも、セマグルチドで同様の結果が得られました。^[33]

天然GLP-1は、ジペプチジルペプチダーゼ4という酵素によって急速に消失するため、半減期が2分のペプチドホルモンである。^[27]そのため、様々なGLP-1作動薬がさまざまな方法で改変されて半減期が延長され、1日に複数回、毎日、毎週、あるいはそれよりも少ない回数で投与できる薬剤が生まれている。^[27]合成GLP-1作動薬のほとんどは皮下注射で投与されるため、使用の障壁となり、中止の理由となっている。^[34]米国FDA によって承認されているもののほとんどは、薬剤と医療機器の複合製品として販売されている。^[35]自己注射による薬剤は、2型糖尿病患者によく見られる視覚障害や運動障害のある人にとっては特に困難である。^[27]経口で生物学的に利用可能なGLP-1作動薬（経口セマグルチドの場合のような改変ペプチド^[34]または低分子薬剤）を開発する試みにより、新たな薬剤候補が生み出されている。^[26]他の企業では吸入または経皮投与をテストしている。^[27]

GLP-1 作動薬は、2 型糖尿病の他の治療薬よりも高価です。ある研究では、台湾の 2 型糖尿病患者を対象に、GLP-1 作動薬と長時間作用型インスリンの費用対効果を比較しました。CVD 患者の場合、GLP-1 作動薬は心血管疾患の発生が少ないため費用を節約できると推定されました。CVD のない患者の場合、QALYあたりの費用は 9,093 ドルでした。^[36]米国では、費用が GLP-1 作動薬の使用に対する最大の障壁であり、薬剤の使用を中止した米国患者の 48.6% で中止の理由として報告されました。^[37]別の研究によると、GLP-1 作動薬は米国における小児肥満に対する費用対効果が高くありません。^[38]

• エキセナチド（商品名バイエッタおよびビデュリオン、製造元アストラゼネカ）、2005年/2012年に承認
• リラグルチド（糖尿病治療薬ビクトーザ、肥満治療薬サクセンダ、ノボノルディスク社製）、2010年に承認^[39]
• アルビグルチド（タンゼウム、 GSK社製）、2014年に承認^[40]
• デュラグルチド（トルリシティ、イーライリリー社製）、2014年に承認^[41]
• リキシセナチド（欧州ではLyxumia、米国ではAdlyxin、製造元はサノフィ）、2016年に承認^[42]
• セマグルチド（糖尿病治療薬オゼンピックおよびリベルサス、肥満治療薬ウェゴビー、ノボノルディスク社製）、2017年に承認^[43]
• ティルゼパチド（GLP-1とGIPの二重作動薬、糖尿病治療薬Mounjaro、肥満治療薬Zepbound、イーライリリー社製）、2022年に承認予定^[44]

チルゼパチドなどの一部のGLP-1作動薬は、GIP受容体、グルカゴン受容体、および/またはアミリン受容体の作動薬でもあります。これらの追加の標的により、薬剤による減量量が改善されると期待されています。^{[45] [26]}グルカゴン作動薬との併用により、薬剤の減量効果は高まる可能性がありますが、リスクが高まり、治療指数は低くなります。^[26]

GLP-1作動薬はインスリンとの併用薬として2型糖尿病の治療に使用されていますが、これらの併用処方がインスリンとGLP-1作動薬を別々に投与するよりも優れているかどうかは不明です。^{[27] [46]}実験的な処方であるカグリリンチド/セマグルチドは、セマグルチドとアミリンおよびカルシトニン受容体の二重作動薬を組み合わせて、さらなる減量を実現します。^[47]

GLP-1作動薬は医療用途以外にも、美容や健康を目的とした減量のために多くの人々に求められており、インフルエンサーや有名人によって普及しています。^[48] グレーマーケットの販売業者は、GLP-1作動薬であると主張する無許可の製品をオンラインで販売しています。この行為は米国では違法ですが、保険適用を拒否され、ブランド薬を購入する余裕がないため、無許可の小売業者に頼る購入者もいます。^{[49] [50] [51] [52] [53]}購入者は、無許可の販売業者が販売する偽造薬や低品質の薬によるリスクに直面しています。^[54]

1980年代、国立衛生研究所のジャン＝ピエール・ラウフマンは、アメリカドクトカゲが年に1、2回しか食べないことに興味を持ち、アメリカドクトカゲを調査した。 ^{[55] [ 56]} 彼は、アメリカドクトカゲの毒には実験動物の膵臓に炎症を引き起こす生物学的に活性な分子が含まれていることを発見した。^{[55] [57]}

1992年、ラウフマンの研究結果を知ったニューヨーク市退役軍人局医療センターのジョン・エングは、ノーベル賞受賞者のロザリン・サスマン・ヤローから学んだ放射免疫測定法を使ってアメリカドクトカゲの毒から新しい物質を単離した。^{[55] [56] [57]} エングがエクセンディン-4と名付けたこの新しい物質は、糖尿病マウスの血糖値を下げるという点でGLP-1に似ていたが、エクセンディン-4の半減期はGLP-1よりはるかに長く、半減期が極端に短いため、以前の薬への変換の試みは失敗に終わった。^{[56] [57]}

エングの雇用主である米国退役軍人省は、エキセンディン-4の医薬品特許を取得することに興味がないことが判明したため、エングは1993年に自ら特許を申請した。 ^[56] 彼はその後3年間をかけて、エキセンディン-4の商品化に関心のある製薬業界のパートナーを探した。^{[55] [56] [57]} 1996年、アミリン・ファーマシューティカルズはエングの特許をライセンスし、エキセナチドと呼ばれるエキセンディン-4の合成バージョンを開発した。^{[55] [56] [57]} 2002年、イーライリリーはエキセナチドをさらに開発し、この薬の販売の公式承認を取得するためにアミリンと提携した。 ^{[58] 2005}年に 米国食品医薬品局がエキセナチドを承認したことは画期的な出来事であり、GLP-1受容体を標的とすることが実行可能な戦略であることを証明し、他の製薬会社がその受容体に研究開発を集中するきっかけとなった。^{[56] [57]}

30年後、製薬業界は、1990年代半ばから一周して戻ってきました。当時、エングはエクセンディン-4についてのポスター発表のために次々と会議に出席していましたが、関心のなさに何度もうんざりしていました。^{[57] 2024年6月に}フロリダ州オーランドで開催される米国糖尿病学会の会議では、現在開発中の少なくとも27種のGLP-1受容体作動薬に関する発表がありました。^[60] 2024年7月までに、ノボノルディスクのセマグルチドとイーライリリーのチルゼパチドは、世界で最も人気があり、収益性の高い医薬品の一つにランクされました。^[61]ノボ ノルディスクはセマグルチドの成功により、2024年にヨーロッパで最も価値のある企業となった。^{[62] [63]} 同社の時価総額5,700億ドルは母国デンマークの経済全体よりも大きく、2023年の所得税額23億ドルは同社を国内最大の納税者とし、同社の急速な成長がデンマーク経済の拡大のほぼすべてを牽引していた。^{[62] [63]} 2024年10月までに、ティルゼパチドはイーライリリーを8,420億ドルの時価総額で世界で最も価値のある製薬会社に変え、これはノボ ノルディスクに次ぐ、これまでの製薬会社が達成した最高の評価額であった。^[64]

2024年、複数の金融アナリストは、GLP-1受容体作動薬が2030年代までに年間1000億ドル以上の収益をもたらす可能性があると推定したが、正確な数字と達成時期のみが異なっていた。GlobalDataは2033年までに1250億ドル、^[65] Oppenheimerは2034年までに1000億ドル、^[66] Goldman Sachsは2030年までに1000億ドル、^[62] BMO Capital Marketsは2033年までに1500億ドル、^[67] Leerink Partnersは2032年までに1580億ドルであった。 ^[67] このような巨大な潜在的市場の見通しから、他の製薬会社数十社が同クラスの新薬の開発を開始した。^{[57] [61]}