リキシセナチド

リキシセナチド（欧州連合ではLyxumia 、米国ではAdlyxinという商品名で販売されており、サノフィ社が製造）は、 2型糖尿病の治療を目的とした1日1回注射するGLP-1受容体作動薬です。

リキシセナチドは、2型糖尿病の治療において食事療法と運動療法の補助として使用されます。^[3]欧州連合では、その使用はインスリン療法の補完に限定されています。^{[2] [4]} 2017年現在、これらが人の死亡リスクに影響を与えるかどうかは不明です。^[5]

14回分の投与量を含む自動注射器で提供され、皮下注射される。^[3]

リキシセナチドは、胃内容排出に問題がある人には使用しないでください。^[3]リキシセナチドは胃内容排出を遅らせるため、経口摂取する他の薬剤の効果発現の速さが変化する可能性があります。^[3]

McClean PL らが行った研究結果によると、2 型糖尿病の治療薬として市販されている GLP-1 受容体作動薬のリラグルチドとリキシセナチドは、アルツハイマー病 AD の薬物治療薬として有望であることが実証されました。アミロイド斑がすでに形成されている年齢の APP/PS1 マウスに、リラグルチド (2.5 または 25 nmol/kg)、リキシセナチド (1 または 10 nmol/kg)、または生理食塩水を 10 週間毎日腹腔内注射した後、測定されたパラメーターのいくつかにおいて、リキシセナチドはリラグルチドと比較して低用量で同等の効果を示しました。海馬のシナプス可塑性を分析したところ、どちらの薬剤でも APP/PS1 マウスの LTP が大幅に増加しましたが、リキシセナチドの方が効果が高かったです。皮質のアミロイドプラーク量と高密度コンゴーレッド陽性プラーク量は、両薬剤のいずれの投与量でも減少した。慢性炎症反応（ミクログリア活性化）もすべての治療で減少した。^[6]

Cai HYらは、研究で、リキシセナチドが12か月齢のAPP/PS1/tau雌マウスの海馬におけるアミロイドプラーク、神経原線維変化、神経炎症を軽減できることを実証しました。PKA-CREBシグナル伝達経路の活性化とp38-MAPKの阻害は、リキシセナチドの神経保護機能における重要なメカニズムである可能性があります。そのため、リキシセナチドはADの新しい治療法として開発される可能性があります。^[7] Liu Wet らは、エキセンディン-4 (10 nmol/kg)、リラグルチド (25 nmol/kg)、リキシセナチド (10 nmol/kg) を比較した際に興味深い結果を発見しました。エキセンディン-4 は選択された用量では保護効果を示さなかったのに対し、リラグルチドとリキシセナチドは両方とも MPTP 誘発性運動障害 (ロータロッド、オープンフィールド運動、カタレプシーテスト) の予防、黒質と基底核におけるチロシン水酸化酵素 (TH) レベル (ドーパミン合成) の低下、プロアポトーシスシグナル伝達分子 BAX の低下、抗アポトーシスシグナル伝達分子 B 細胞リンパ腫-2 の増加に効果を示しました。これまでの結果から、リラグルチドとリキシセナチドはどちらもエキセンディン-4 よりも優れており、両薬剤ともパーキンソン病の新規治療薬として有望であることが示されています。^[8]

Kerry Hunter らによる別の研究では、GLP-1 受容体作動薬のリラグルチドとリキシセナチドのプロファイルが作成された。血液脳関門 (BBB) を通過する動態、cAMP レベルの測定による GLP-1R の活性化、および脳における神経幹細胞の増殖と神経新生に対する生理学的効果が評価された。両薬剤とも BBB を通過できた。リキシセナチドは、注射後 30 分で測定した場合 (2.5、25、または 250 nmol/kg ip)、および注射後 3 時間で 2.5～25 nmol/kg ip で測定した場合、試験したすべての用量で BBB を通過した。リキシセナチドは脳内の神経新生も促進した。リラグルチドは 25 および 250 nmol/kg ip で BBB を通過したが、2.5 nmol/kg ip では増加は検出されなかった。注射後30分で250 nmol/kg ipで、注射後3時間で250 nmol/kg ipで投与した。リラグルチドとリキシセナチドは脳内のcAMPレベルを高めたが、リキシセナチドの方が効果的であった。これまでの結果から、これらの新しいインクレチン類似体はBBBを通過して脳内で生理活性と神経新生を示し、神経変性疾患の治療薬として使用できる候補となることが示唆されている。^[9]

約0.1％の症例でリキシセナチドに対するアナフィラキシー反応が見られ、約0.2％の症例で膵炎が起こっています。^[3] インスリンまたはスルホニル尿素との併用は低血糖を引き起こす可能性があります。^[3] 腎臓病のない人が急性腎障害を起こしたケースや、腎臓病を患っている人の一部で症状が悪化したケースがあります。^{[3]リキシセナチドは}ペプチドであるため、人々はそれに対して免疫反応を起こす可能性があり、実際に起こってしまい、最終的には薬の効果を失ってしまいます。リキシセナチドに対する抗体ができた人は、注射部位の炎症が強くなる傾向があります。^[3]

リキシセナチドを服用した人の少なくとも5％は、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、めまいを経験しました。^[3]

リキシセナチドはグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬の一種で、いずれもGLP-1受容体を活性化します。GLP -1は高血糖に反応して膵臓ベータ細​​胞がインスリンを分泌するのを助けるホルモンです。通常のホルモンと同じように作用するため、インスリンは高血糖の場合にのみ分泌されます。GLP-1と同様に、胃内容排出を遅らせます。^[2]

リキシセナチドは44個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、 C末端にアミド基を有する。 ^[3]

「des-38-プロリン-エキセンディン-4 ( Heloderma suspectum )-(1–39)-ペプチジルペンタ- L -リシル- L -リシンアミド」と説明されており、これは、アメリカドクトカゲの毒から単離されたペプチドエキセンディン-4の配列の最初の39アミノ酸から、位置38のプロリンを省略し、6つのリジン残基を追加したものに由来することを意味する。その完全な配列は以下のとおりである: ^[10]

H– His – Gly – Glu –Gly– Thr – Phe –Thr– Ser – Asp – Leu –Ser– Lys – Gln – Met –Glu–Glu–Glu– Ala – Val – Arg –Leu–Phe– Ile –Glu– Trp –Leu–Lys– Asn –Gly–Gly– Pro –Ser–Ser–Gly–Ala–Pro–Pro–Ser–Lys–Lys–Lys–Lys–Lys–NH ₂

この薬はデンマークのZealand Pharma A/Sによって開発されました。^{[11] 2003年にZealandは}サノフィにライセンスを供与し、サノフィがこの薬を開発しました。^[12] リキシセナチドは2013年2月に欧州委員会により承認された。^[2]サノフィは米国で新薬承認申請を提出し、2013年2月に米国FDAにより審査が受理されたが、^[13]パッケージに含まれる心血管安全性データについてFDAと協議した後（2008年以降、FDAはアバンディアのリスクをめぐる論争を受けて、新しい抗糖尿病薬に対してより強力な心血管安全性データを要求していた）、^[14]サノフィは新薬承認申請を取り下げ、2015年に完了予定の第III相試験の結果を待つことにした。^{[15] [16]} この薬は1日1回服用できる初のGLP-1作動薬であったため、2013年の売上予測は2018年までに年間5億ユーロであった。^[16] サノフィはFDAが2015年9月に受理した申請書を再提出し、その時点でサノフィは同社は抗糖尿病薬分野でノボノルディスクに主導権を奪われた。^[17]リキシセナチドは2016年7月にFDAの承認を受けた。^[18]

2010年、ジーランドとサノフィはライセンス契約を延長し、サノフィがリキシセナチドとインスリン グラルギンの併用療法を開発できるようにした。インスリン グラルギンは当時サノフィのベストセラー薬であり、2009年の売上高は約30億ユーロだった。 ^[19] サノフィはその年に第III相試験を開始する予定だった。^{[19]サノフィは2015年12月に}LixiLanと 呼ばれる併用療法のNDAを提出し、リキシセナチドを単剤として検討していたのと同じFDA内分泌・代謝薬諮問委員会で検討された。^{[20] [21]} 2016年5月、委員会の数名が、インスリン グラルギンとリキシセナチドの比率が異なる2種類のペン（インスリンを一度も使用したことのない人用と、過去にインスリンを使用したことがある人用）を提供するというサノフィの計画に疑問を呈し、12対2の投票で承認された。また、単剤療法から併用療法に切り替える際の投与量の取り扱いについても懸念があった。^{[20] [22] [23]} 2016年8月、FDAはサノフィに対し、最終決定を3か月延期すると伝え、投与装置の使用方法に関するさらなるデータを求めた。^[24]

リキシセナチドの特許保護は2020年に期限切れとなった。^[25]