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.png/500px-FOXP2_(2as5).png) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | FOXP2、CAGH44、SPCH1、TNRC10、フォークヘッドボックスP2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605317; MGI : 2148705;ホモロジーン: 33482;ジーンカード：FOXP2; OMA :FOXP2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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フォークヘッドボックスタンパク質P2（FOXP2）は、ヒトではFOXP2遺伝子によってコードされるタンパク質である。FOXP2は、 DNAに結合して遺伝子発現を制御するタンパク質である転写因子のフォークヘッドボックスファミリーのメンバーである。脳、心臓、肺、消化器系で発現している。[5] [6]
FOXP2は多くの脊椎動物に存在し、鳥類の擬態（鳥の鳴き声など）やコウモリの反響定位に重要な役割を果たしている。FOXP2はヒトの発話と言語の適切な発達にも必要である。[7]ヒトでは、FOXP2の変異が重度の発話および言語障害である発達性言語障害を引き起こす。[7] [8]マウスと鳴鳥におけるこの遺伝子の研究では、発声模倣とそれに関連する運動学習に必要であることが示唆されている。[9] [10] [11]脳以外では、FOXP2は肺や消化器系などの他の組織の発達にも関与していることが示唆されている。[12]
FOXP2は、1998年にKE家系と呼ばれる英国の家族における言語障害の遺伝的原因として最初に特定され、発話と言語に関連することが発見された最初の遺伝子であり[13]、その後「言語遺伝子」と呼ばれました。[14]しかし、他の遺伝子も人間の言語発達に必要であり、2018年の分析では、ヒトにおけるFOXP2の最近の肯定的な進化的選択の証拠はないことが確認されました。[15] [16]
構造と機能
FOXタンパク質であるFOXP2には、フォークヘッドボックスドメインが含まれています。さらに、ポリグルタミントラクト、ジンクフィンガー、ロイシンジッパーも含まれています。このタンパク質は他のタンパク質のDNAに付着し、フォークヘッドボックスドメインを介してそれらの活性を制御します。標的遺伝子はわずかしか特定されていませんが、研究者はFOXP2遺伝子によって標的とされる遺伝子は他にも数百ある可能性があると考えています。フォークヘッドボックスP2タンパク質は出生前と出生後の脳やその他の組織で活性であり、多くの研究で神経細胞の成長と神経細胞間の伝達に最も重要であることが示されています。FOXP2遺伝子はシナプス可塑性にも関与しており、学習と記憶に不可欠です。[17]
FOXP2は脳と肺の適切な発達に必要である。FOXP2遺伝子の機能的コピーを1つだけ持つノックアウトマウスは、子犬の時の発声が大幅に減少する。[18] FOXP2の機能的コピーを持たないノックアウトマウスは、体が小さく、プルキンエ層などの脳領域に異常を示し、肺の不十分な発達により生後平均21日で死亡する。[12]
FOXP2は脳の多くの領域で発現しており、[19]脳の成熟と発話および言語の発達に不可欠な基底核と下前頭皮質を含む。 [20]マウスでは、この遺伝子は雄の子犬の方が雌の子犬よりも2倍多く発現していることが判明しており、これは雄の子犬が母親から引き離されたときに発声する回数がほぼ2倍増加することと相関している。逆に、4～5歳の人間の子供では、この遺伝子は雌の子供のブローカ野で30％多く発現していることが判明した。研究者らは、この遺伝子は「よりコミュニケーションをとる性別」でより活発であると示唆した。[21] [22]
FOXP2の発現は転写後制御、特にマイクロRNA （miRNA）の影響を受け、FOXP2 3'非翻訳領域の抑制を引き起こす。[23]
ヒトFOXP2タンパク質は3つのアミノ酸置換によってマウスのFOXP2タンパク質と区別され、2つのアミノ酸置換によってチンパンジーのFOXP2タンパク質と区別されますが[19]、これらの変化のうちヒトに特有なのは1つだけです。[12]遺伝子操作マウス[24]とヒト神経細胞モデル[25]からの証拠は、これらの変化がFOXP2の神経機能に影響を与えることを示唆しています。
臨床的意義
FOXP2遺伝子は、一般的な脳の発達、言語、シナプス可塑性など、いくつかの認知機能に関与していると考えられています。FOXP2遺伝子領域は、フォークヘッドボックスP2タンパク質の転写因子として機能します。転写因子は他の領域にも影響を及ぼし、フォークヘッドボックスP2タンパク質は何百もの遺伝子の転写因子としても機能することが示唆されています。この広範な関与は、FOXP2遺伝子が当初考えられていたよりもはるかに広範囲に及ぶ可能性を示しています。[17]転写の他のターゲットは、FOXP2とは相関関係なく研究されてきました。具体的には、FOXP2は自閉症や失読症との相関関係が調査されましたが、原因として変異は発見されていません。[26] [8]よく特定されているターゲットの1つは言語です。 [ 27]この相関関係に異議を唱える研究もありますが、[28]研究の大部分は、変異したFOXP2が観察された産生不足を引き起こすことを示しています。[17] [27] [29] [26] [30] [31]
FOXP2遺伝子の変異に関連する言語障害は、単に運動制御の根本的な欠陥の結果ではないという証拠がいくつかあります。影響を受けた個人の脳画像は、言語に関連する皮質と基底核領域の機能異常を示しており、問題が運動システムを超えて広がっていることを示しています。[32]
FOXP2の変異は、成人のADHD診断と相関するいくつかの遺伝子座（26個の遺伝子と2つの遺伝子間）のうちの1つです。臨床ADHDは、FOXP2の変異またはその他の原因によって生じる可能性のある遺伝的および神経学的現象の異質なグループを包括するラベルです。[33]
2020年の全ゲノム関連研究（GWAS）では、FOXP2の一塩基多型（SNP）が大麻使用障害の感受性に関係していることが示唆されている。[34]
言語障害
FOXP2遺伝子の7q31.2領域の転座が、発達性言語障害（DVD）[27]または小児言語失行症（CAS）[35]と呼ばれる重度の言語障害を引き起こすと理論づけられています。これまでのところ、このタイプの変異は、元のKE家系を含む世界中で3家系でのみ発見されています。[31] DNA結合ドメインのアルギニンからヒスチジンへの置換（R553H）を引き起こすミスセンス変異が、KEの異常であると考えられています。[36]これにより、通常は塩基性である残基が、体内のpHでかなり酸性になり、非常に反応性になります。ヘテロ接合性ナンセンス変異であるR328X変異体は、1人のKE個人とその近親者2人の発話および言語障害に関与する切断されたタンパク質を生成します。 R553HおよびR328X変異は、FOXP2の核局在、DNA結合、およびトランス活性化（遺伝子発現の増加）特性にも影響を与えた。[8]
これらの患者は、欠失、転座、およびミスセンス変異を呈する。反復と動詞生成の課題を課した場合、DVD/CASを呈するこれらの患者は、fMRI研究で被殻とブローカ野の活性化が低下していた。これらの領域は、一般的に言語機能の領域として知られている。[37]これは、FOXP2が言語遺伝子として知られている主な理由の1つである。これらの患者は、発話の開始が遅れ、不明瞭な発話、吃音、発音不良などの構音障害、および統合運動障害を呈する。[31]この発話障害の大部分は、口や舌の形を含む正常な発話をするために必要な動きを調整できないことから生じると考えられている。[27]さらに、発話の文法的および言語的側面の処理に関するより一般的な障害がある。[8]これらの知見は、FOXP2の影響は運動制御に限定されず、他の認知言語機能の中でも理解力も含まれることを示唆している。全般的に軽度の運動障害と認知障害が認められます。[29]臨床的には、これらの患者は咳、くしゃみ、咳払いが困難な場合もあります。[27]
FOXP2は発話と言語の発達に重要な役割を果たすと提案されているが、この遺伝子が他の哺乳類や、話さない鳥や魚にも発現しているという事実によって、この見解は疑問視されている。[38]また、FOXP2転写因子は仮説上の「言語遺伝子」というよりも、むしろ発話の外在化に関連する調節機構の一部であるという提案もある。[39]
進化
FOXP2遺伝子は哺乳類で高度に保存されている。[19]ヒト遺伝子は、位置303のトレオニンからアスパラギンへの置換（T303N）と位置325のアスパラギンからセリンへの置換（N325S）という2つのアミノ酸の置換によって非ヒト霊長類の遺伝子と異なっている。 [36]マウスではヒトとは3つの置換で異なり、キンカチョウでは7つのアミノ酸で異なっている。[19] [40] [41]ヒトとチンパンジーの間の2つのアミノ酸の違いのうちの1つは、肉食動物とコウモリでも独立して生じた。[12] [42]同様のFOXP2タンパク質は、鳴禽類、魚類、ワニなどの爬虫類にも見られる。[43] [44]
ホモ・ネアンデルターレンシスの骨から採取したDNAサンプルによると、そのFOXP2遺伝子はホモ・サピエンス（つまり人間）のものとほぼ類似しているものの、若干異なっている。 [45] [46]これまでの遺伝子解析では、ホモ・サピエンスのFOXP2遺伝子が約12万5000年前に集団内で固定されたことが示唆されていた。[47]研究者の中には、ネアンデルタール人の発見は、この遺伝子がむしろ26万年以上前に集団内に広がったこと、つまりネアンデルタール人との最も最近の共通祖先よりも前に広がったことを示していると考える者もいる。[47]他の研究者は、ホモ・サピエンスのバージョンが4万3000年前に生きていたネアンデルタール人にどのように現れたのかについて別の説明をしている。[47]
2002年の研究によると、FOXP2遺伝子は最近の正の選択の兆候を示していた。[19] [48]一部の研究者は、正の選択は人間の言語の進化に非常に重要であると推測している。[19]しかし、他の研究者は、発声を習得した種とFOXP2の同様の変異との間に明確な関連性を見つけることができなかった。[43] [44] 2018年に行われた、世界中に分布するゲノムの大規模サンプルの分析では、正の選択の証拠はないことが確認され、正の選択の元のシグナルはサンプルの構成によって引き起こされた可能性があることが示唆された。[15] [16]両方のヒト変異を、 FOXP2のバージョンがヒトやチンパンジーのバージョンと1つの塩基対のみ異なるマウスに挿入すると、発声の変化だけでなく、探索傾向の低下や迷路学習時間の短縮などの他の行動の変化も引き起こす。ドーパミンレベルの低下や特定の神経細胞の形態の変化も観察されている。[24]
インタラクション
FOXP2はCNTNAP2、CTBP1、[49] SRPX2およびSCN3Aを制御することが知られている。[50] [20] [51]
FOXP2はニューロンに存在するニューレキシンファミリーの一員であるCNTNAP2をダウンレギュレーションする。CNTNAP2は一般的な言語障害と関連している。[52]
FOXP2 はSRPX2 （「寿司リピート含有タンパク質 X 連鎖 2」）のダウンレギュレーションも 行う。 [53] [54] FOXP2は遺伝子のプロモーターに結合することで、その発現を直接的に低下させる。SRPX2 は大脳皮質のグルタミン酸作動性 シナプス形成に関与しており、小児期に高い発現を示す。SRPX2 は脳内のグルタミン酸作動性シナプスの数を特異的に増加させるが、抑制性GABA 作動性シナプスは変化せず、樹状突起棘の長さや形状には影響を及ぼさない。一方、FOXP2 の活性は樹状突起棘の数だけでなく長さや形状も減少させることから、樹状突起形態における他の調節的役割があることが示唆される。[53]
他の動物では
チンパンジー
チンパンジーでは、FOXP2はヒトのものと2つのアミノ酸が異なります。[55]ドイツで行われた研究では、チンパンジーと他の種のFOXP2の相補DNAの配列を決定し、ヒトの相補DNAと比較して、配列の特定の変化を見つけました。[19] FOXP2は、チンパンジーと比較してヒトでは機能的に異なることがわかりました。FOXP2は他の遺伝子にも影響を及ぼすことが判明したため、他の遺伝子への影響も研究されています。[56]研究者は、これらの研究の方向性として、ヒトの言語能力に影響を及ぼす病気に関して、さらなる臨床応用がある可能性があると推測しました。[25]
マウス
FOXP2 遺伝子ノックアウトマウスでは、遺伝子の両方のコピーが失われると、小脳異常に関連する重度の運動障害と、子犬が母親から引き離されたときに通常誘発される超音波 発声の欠如が引き起こされます。 [18]これらの発声は、母親と子の相互作用において重要なコミュニケーションの役割を果たします。1つのコピーの喪失は、超音波発声の障害と軽度の発達遅延に関連していました。オスのマウスはメスのマウスに遭遇すると、歌の特徴を持つ複雑な超音波発声をします。[57] KEファミリーによって運ばれるR552H点変異を持つマウスは、小脳の縮小と線条体および小脳回路の異常なシナプス可塑性を示します。[9]
ヒト化FOXP2マウスは、皮質基底核回路が変化している。FOXP2遺伝子のヒトアレルは、相同組み換えによってマウスの胚に導入され、ヒト化FOXP2マウスが作成された。FOXP2のヒト変異体もマウスの探索行動に影響を及ぼした。FOXP2の機能しないコピーを1つ持つノックアウトマウスと比較して、ヒト化マウスモデルは、ドーパミンレベル、シナプスの可塑性、線条体の発現パターン、および探索行動への影響をテストしたところ、逆の効果を示した。[24]
マウスで FOXP2 の発現が変化すると、運動技能の学習やシナプスの可塑性など、さまざまなプロセスに影響が及んだ。さらに、FOXP2 は皮質の第 5 層よりも第 6 層に多く見られ、これは FOXP2 が感覚統合においてより大きな役割を果たしていることと一致している。FOXP2 はマウス脳の内側膝状体でも見つかった。内側膝状体は、聴覚入力が視床で必ず通過する処理領域である。その変異は言語学習の発達を遅らせる役割を果たしていることが判明した。また、皮質小脳回路のプルキンエ細胞と小脳核で高度に発現していることも判明した。線条体、黒質、視床下核、腹側被蓋野でタイプ 1 ドーパミン受容体を発現する有棘ニューロンでも、FOXP2 の高発現が示されている。これらの脳領域におけるFOXP2の変異が運動能力に及ぼす悪影響は、実験室研究の課題を通じてマウスで示された。これらの症例の脳回路を分析したところ、科学者はドーパミンレベルの上昇と樹状突起の長さの減少を発見した。これは、運動機能の学習と維持に関係する長期うつ病の欠陥を引き起こした。EEG研究を通じて、これらのマウスの線条体の活動レベルが上昇していることも判明し、これがこれらの結果に寄与している。FOXP2遺伝子の標的の変異が統合失調症、てんかん、自閉症、双極性障害、知的障害に関与していることが示されているさらなる証拠がある。[58]
コウモリ
FOXP2はコウモリの エコーロケーションの発達に関係している。[36] [42] [59]類人猿やネズミとは対照的に、FOXP2はエコーロケーションを行うコウモリにおいて極めて多様である。[42]コウモリ以外の真獣類哺乳類の22の配列から、合計20の非同義変異が明らかになったのに対し、コウモリの配列ではその半分の数で44の非同義変異が見られた。[42]すべてのクジラ目動物は3つのアミノ酸置換を共有しているが、エコーロケーションを行うハクジラ類とエコーロケーションを行わないヒゲクジラ類の間には違いは見られなかった。[42]しかし、コウモリ類では、アミノ酸の変異がさまざまなエコーロケーションのタイプと相関していた。[42]
鳥類
鳴鳥では、FOXP2は神経可塑性に関わる遺伝子を制御している可能性が高い。[10] [60]鳴鳥の 基底核のX領域におけるFOXP2の遺伝子ノックダウンは、不完全で不正確な歌の模倣をもたらす。[10] FOXP2の過剰発現は、脳のX領域へのアデノ随伴ウイルス血清型1（AAV1）の注入によって達成された。この過剰発現は、ノックダウンと同様の効果を生み出し、若いキンカチョウは教師を正確に模倣することができなかった。[61]同様に、成鳥のカナリアでは、FOXP2レベルの上昇も歌の変化と相関している。[41]
成鳥のキンカチョウのFOXP2レベルは、オスがメスに歌を向けたとき、他の状況で歌を歌うときよりも著しく高い。[60]「向けられた」歌とは、オスが求愛行動としてメスに歌っている場合を指す。「向けられていない」歌は、例えば、オスが他のオスがいるときや一人で歌っているときに起こる。[62]研究では、FoxP2レベルは社会的状況によって異なることがわかっている。鳥が向けられていない歌を歌っているとき、エリアXでのFoxP2発現が減少した。このダウンレギュレーションは観察されず、向けられた歌を歌っている鳥ではFoxP2レベルは安定していた。[60]
歌を学習する鳥と歌を学習しない鳥の違いは、 FOXP2タンパク質のアミノ酸配列の違いではなく、FOXP2 遺伝子発現の違いによって引き起こされることが示されています。
ゼブラフィッシュ
ゼブラフィッシュでは、FOXP2は腹側と背側の視床、終脳、間脳で発現しており、神経系の発達に役割を果たしていると考えられます。ゼブラフィッシュのFOXP2遺伝子は、ヒトのFOX2P相同遺伝子と85%の類似性があります。[63]
歴史
FOXP2とその遺伝子は、 KE家系として知られるイギリス人の家族の調査の結果として発見されました。この家族の半数（3世代にわたる15人）は、発達性言語障害と呼ばれる言語障害を患っていました。彼らの症例はロンドン大学ユニバーシティ・カレッジの小児保健研究所で研究されました。[64] 1990年に、マギル大学の言語学教授であるミルナ・ゴプニックは、この障害の影響を受けたKE家系は、主に文法欠陥を特徴とする、理解不能な会話を伴う重度の言語障害を抱えていると報告しました。[65]彼女は、その原因は学習障害や認知障害ではなく、主に文法能力に影響を与える遺伝的要因によるものだという仮説を立てました。[66]（彼女の仮説は、「文法遺伝子」の存在を広く知らしめ、文法特異性障害という議論を呼ぶ概念を生んだ。[67] [68]）1995年、オックスフォード大学と小児保健研究所の研究者らは、この障害が純粋に遺伝的なものであることを発見した。[69]驚くべきことに、この障害が一世代から次の世代に受け継がれる様子は、常染色体優性遺伝、すなわち常染色体（性染色体ではない染色体）上の単一遺伝子の変異が優性遺伝する、という形と一致していた。これは、複数の遺伝的リスク要因が絡み合う複雑な基盤を持つ言語能力障害のメンデル遺伝（単一遺伝子）の例としては数少ない例の一つである。 [70]
1998年、オックスフォード大学の遺伝学者サイモン・フィッシャー、アンソニー・モナコ、セシリア・SL・ライ、ジェーン・A・ハースト、ファラネ・ヴァルガ・カデムは、罹患した家族と罹患していない家族から採取したDNAサンプルから、7番染色体の小さな領域に位置する常染色体優性一遺伝子遺伝を特定した。 [5]染色体領域（遺伝子座）には70個の遺伝子が含まれていた。[71]遺伝子座は、ヒトゲノム命名委員会によって「SPCH1」（音声言語障害1）という正式名称が与えられた。染色体領域のマッピングと配列決定は、細菌人工染色体クローンの助けを借りて行われた。[6]この頃、研究者らは、KE家系とは無関係だが、同様のタイプの音声言語障害を持つ個人を特定した。この症例では、CSと呼ばれるこの子供は染色体転座を有しており、 7番染色体の一部が5番染色体の一部と交換されていました。7番染色体の切断部位はSPCH1領域内にありました。[6]
2001年、研究チームはCSで、この変異がタンパク質コード遺伝子の中央にあることを特定しました。[7]バイオインフォマティクスとRNA分析を組み合わせて使用することで、この遺伝子がフォークヘッドボックス（FOX）転写因子グループに属する新しいタンパク質をコードしていることを発見しました。そのため、この遺伝子にはFOXP2という正式名称が付けられました。研究者がKEファミリーのFOXP2遺伝子の配列を決定したところ、罹患者全員に共通するヘテロ接合性の 点変異が見つかりましたが、罹患していない家族のメンバーや他の人には見られませんでした。[7]この変異は、 FOXP2タンパク質のDNA結合ドメインを阻害するアミノ酸置換によるものです。[72]遺伝子のさらなるスクリーニングにより、さまざまな点変異[8]や染色体再編成[73]など、 FOXP2の破壊の複数の追加症例が特定され、この遺伝子の1つのコピーが損傷すると、発話と言語の発達が妨げられるのに十分であるという証拠が得られました。
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 FOXP2に関連するメディアがあります。
- NCBIの遺伝子情報
- 遺伝子ホームリファレンスの遺伝子情報
- マックス・プランク心理言語学研究所における言語と遺伝学の研究
- FOXP2の物語
- FOXP2と言語の起源を再考する
- FOXP2と言語の進化
- ファクターブックFOXP2