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FOX（フォークヘッドボックス）タンパク質は、細胞の成長、増殖、分化、寿命に関わる遺伝子の発現を調節する上で重要な役割を果たす転写因子のファミリーです。多くのFOXタンパク質は胚発生に重要です。[ 1 ] [ 2 ] FOXタンパク質は、細胞分化過程において凝縮したクロマチンに結合することで、先駆的な転写活性も発揮します。 [ 3 ]
ヒトにはFOXタンパク質をコードする50種類のFOX遺伝子があり、保存された配列類似性に基づいてさらに19のサブグループに分類されます。[ 4 ] FOXタンパク質の特徴は、 DNAに結合するモチーフを形成する80～100個のアミノ酸配列であるフォークヘッドボックスです。このフォークヘッドモチーフは、ドメインのタンパク質構造におけるループが蝶のような外観をしていることから、翼状らせんとも呼ばれます。 [ 5 ] FOXタンパク質は、ヘリックス・ターン・ヘリックスクラスのタンパク質のサブグループです。
FOX遺伝子は、細胞周期、代謝、アポトーシス、免疫制御、胚性幹細胞の多能性など、多くの発生および生物学的プロセスにおける重要な要素です。単細胞真核生物に始まり、FOX遺伝子は重複と進化的分岐によって特殊な役割を獲得しました。[ 6 ]これらのタンパク質は特定のDNA配列に結合することで遺伝子発現を制御し、細胞分化と器官形成に影響を与えます。[ 4 ]
FOXタンパク質をコードする遺伝子は多数同定されている。ヒトには50個のFOX遺伝子があり、保存配列に基づいてFOXAからFOXSまでの19の異なるサブクラスに分類される。これらのサブクラスは、さまざまな組織や生物学的プロセスにおいて多様な機能を持ち、特定のサブユニット内の遺伝子はしばしば機能的な類似性を示す。例えば、FOXM遺伝子は細胞周期の進行に関与するタンパク質をコードする。[ 7 ] FOXC遺伝子は正常な胚発生を保証するタンパク質をコードし、さまざまな臓器の成長と機能において重要な役割を果たす。[ 8 ]
FOXタンパク質はアポトーシスにおいて重要な役割を果たし、腫瘍抑制因子として機能し、損傷した細胞を除去します。これはミトコンドリア依存性経路またはミトコンドリア非依存性経路を介して行われます。ミトコンドリア非依存性経路では、FOXタンパク質はFasリガンド（FasL）やTNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）などのデスレセプターリガンドの発現を増加させます。ミトコンドリア依存性経路では、FOXタンパク質はプロアポトーシスBcl-2ファミリータンパク質を活性化します。[ 9 ]
FOXM1は、細胞周期の発達に関連する遺伝子を制御し、細胞の恒常性を維持する、明確に定義された転写因子です。[ 10 ] FOXM1は、細胞がS期に入ることを促進し、細胞が適切に有糸分裂を行うことを保証します。FOXM1の活性は、増殖シグナルと抗増殖シグナルによって調節されます。[ 11 ] FOXM1は、増殖中の細胞で高発現する腫瘍抑制因子であり、調節異常が生じると腫瘍形成に寄与します。リン酸化イベントは、FOXM1の局在と転写作用に影響を与えることで、FOXM1の活性を調節します。[ 4 ]
FOXO1遺伝子は、胚性幹細胞の多能性維持に関与している。FOXO1は、 OCT4、NANOG、SOX2（Oct4とSox2は山中因子）などの重要な多能性関連遺伝子のプロモーターに結合して活性化することで、これらの遺伝子の発現を制御する。この機能は、ATKタンパク質キナーゼによって阻害される可能性がある。[ 12 ] FOXO遺伝子は代謝の調節にも関与している。FOXOタンパク質は、インスリンや成長因子のシグナルを、遺伝子発現の抑制を含む生理的応答に変換する。FOXO1は、 PGC-1αと相互作用することで肝臓における糖新生を促進する。この相互作用は、リン酸化によって阻害され、FOXO1は核から除去される。[ 13 ]
FOX遺伝子の中には、基底細胞癌の発生に関与するヘッジホッグシグナル伝達経路の下流標的となるものがある。クラスO（FOXOタンパク質）のメンバーは、代謝、細胞増殖、ストレス耐性、そしておそらく寿命を調節する。FoxOの活性は、リン酸化、アセチル化、ユビキチン化などの翻訳後修飾によって制御される。[ 14 ]
FOXタンパク質の活性、局在、安定性の制御は、翻訳後修飾（PTM）に大きく依存している。リン酸化、メチル化、アセチル化などのこれらの修飾は、FOXタンパク質がさまざまな細胞シグナルに応答するのに役立ち、それによってアポトーシス、細胞生存、細胞周期進行などの重要な生物学的プロセスを媒介することを可能にする。[ 10 ]
FOXタンパク質に影響を与える主要な翻訳後修飾の一つにリン酸化がある。例えば、FOXOタンパク質のリン酸化は、ストレスシグナルに応答して核内移行を促進し、アポトーシス遺伝子発現の開始に必要となる。この変化により、FOXOタンパク質はストレス反応を媒介し、細胞の生存を制御できるようになる。[ 10 ]さらに、細胞周期進行に必須の構成要素であるFOXM1もリン酸化によって制御されている。具体的には、リン酸化はFOXM1の転写活性を高め、DNA複製と有糸分裂中の細胞周期進行を促進する。これは適切な細胞成長に不可欠なプロセスである。[ 4 ]
特に癌の発生や細胞が成長サイクルを進む過程において、アセチル化はFOXM1の機能を決定する上で極めて重要である。p300 /CBPなどの酵素がFOXM1タンパク質の特定の部位にアセチル基を付加することで、このプロセスが起こる。具体的には、K63、K422、K440、K603、K614などの特定のリジン残基でこのプロセスが起こる。FOXM1はアセチル化によって、DNA複製や細胞分裂に関連する遺伝子を活性化する能力を大幅に高めることができる。注目すべきことに、FOXM1のアセチル化の程度は細胞周期中に一定ではなく変化する。細胞が活発に分裂の準備をしているS期、G2期、M期にピークを迎える。これらの時期には、アセチル化されたFOXM1が標的遺伝子により容易に結合し、細胞が細胞周期を進むのを助ける。一方、FOXM1はG1期では活性が低下し、アセチル化の程度も低下します。このアセチル化の変化は、FOXM1が細胞が必要とする時だけ作用することを保証するタイミング機構として機能します。がんに関しては、その重要性はさらに高まります。アセチル化はFOXM1の遺伝子活性化能力を高め、がん細胞の増殖、生存、DNA修復を助けます。突然変異によってアセチル化が阻害された場合のように、FOXM1がアセチル化されないと、遺伝子活性化能力と腫瘍発生能力が低下します。そのため、科学者たちはがんの進行を阻止または遅延させるために、FOXM1のアセチル化を阻害するいくつかの方法を研究しています。このプロセスに焦点を当てることで、次世代の治療法開発のための新たな道が開かれる可能性があります。[ 15 ]
FOXタンパク質の別の翻訳後修飾には、特定のアミノ酸へのメチル基の付加が含まれます。 [ 16 ]これらの修飾は、タンパク質レベルの変化を通じてFOXタンパク質の機能を変化させることにより、免疫応答、癌の進行、および老化において重要な役割を果たします。[ 16 ]
FOXファミリーの創始メンバーであり、その名の由来となったのは、ドイツの生物学者デトレフ・ヴァイゲルとヘルベルト・イェックルによって発見されたショウジョウバエのフォークヘッド転写因子である。 [ 17 ] [ 18 ]それ以来、特に脊椎動物において、多数のファミリーメンバーが発見されている。当初は、HFH、FREAC、fkhなど、非常に異なる名前が付けられていたが、2000年に配列の保存性に基づいてFOXタンパク質をサブクラス（FOXA-FOXS）に分類する統一命名法が導入された。[ 19 ]
FOX遺伝子ファミリーの発見とその進化上の意義は、2009年のHannenhalliとKaestnerの研究で概説された。[ 6 ]研究者らは、単細胞真核生物に由来するFOX遺伝子が、遺伝子重複と欠失を経て哺乳類において複雑なファミリーを形成するに至った経緯を詳細に説明した。この研究では、器官形成や言語獲得などの発生過程への貢献、癌や言語障害などの様々な疾患との関連性など、 FOX遺伝子の多様な生物学的役割も強調された。[ 6 ]
FOX遺伝子は、ゲノム配列またはシス作用性エレメントにおいて極めて厳密な進化的監視下に置かれている必要がある。そうでない場合、癌腫、乳癌、前立腺癌、急性リンパ性白血病など、多くの異なる種類の癌の発症につながる可能性がある。[ 6 ]
サブファミリーによっては、FOXタンパク質の調節異常は腫瘍形成と関連していることが多く、腫瘍抑制因子または癌遺伝子として作用する可能性がある。[ 22 ]翻訳後修飾の変化、遺伝子イベント、またはオンコウイルスは、この調節異常の既知の原因である。[ 22 ]
FOXタンパク質は、状況に応じて腫瘍抑制因子と癌遺伝子の両方として作用するため、細胞の恒常性において重要な役割を果たします。FOXタンパク質の調節異常は、神経発達障害やメタボリックシンドロームなどの疾患にも寄与する可能性があります。[ 23 ]例えば、FOXM1は細胞周期の進行に不可欠であり、腫瘍で頻繁に過剰発現していますが、FOXOタンパク質はアポトーシスとストレス応答を調節し、腫瘍抑制因子として作用することが多いことを示しています。[ 23 ]
FOXファミリーの一員であるFOXD2は、子宮頸部前癌病変由来のヒトパピローマウイルス陽性腫瘍性角化細胞において、悪性度の異なる様々なレベルで徐々に過剰発現していることが検出された。 [ 24 ]このため、この遺伝子は腫瘍形成と関連している可能性が高く、子宮頸部前癌病変の進行の潜在的な予後マーカーとなる可能性がある。[ 24 ]
FOXファミリーの他のメンバーも癌の進行と転移に関与していることが示唆されている。FOXP1は乳癌と前立腺癌では腫瘍抑制因子として作用するが、特定のリンパ腫や白血病では発癌性特性を示す。[ 25 ]制御性T細胞機能に不可欠なFOXP3は、乳癌と前立腺癌において発癌経路を抑制し、腫瘍抑制作用を示すことが示されている。[ 26 ]
FOXD2-AS1はFOXD2遺伝子に関連する長鎖非コードRNAであり、癌の潜在的なバイオマーカーとして機能します。大腸癌や胃癌を含むいくつかの悪性腫瘍で過剰発現しており、癌細胞の予後不良、増殖、浸潤、遊走の増加と関連付けられています。 [ 26 ] [ 27 ]
FOXQ1は、 E-カドヘリンなどの上皮マーカーの抑制と間葉系遺伝子の発現増加を介して浸潤と転移を促進するプロセスである上皮間葉転換を促進することがわかっています。FOXQ1の過剰発現は、大腸がん、胃がん、肺がんに関連しており、腫瘍の進行に寄与しています。[ 28 ] [ 29 ]
FOXK2は癌と関連付けられており、相互作用する組織の種類や分子経路によって異なる機能を発揮する。非小細胞肺癌では、FOXK2はサイクリンD1とCDKのダウンレギュレーションによって腫瘍の進行を抑制し、細胞増殖と浸潤を阻害する。[ 30 ]
FOXO3aは、癌において組織特異的な挙動を示すもう1つのメンバーです。胃癌では、その過剰発現は、上皮間葉転換を促進するカテプシンLのアップレギュレーションによって浸潤と移動を促進します。 [ 31 ] FOXO3aはまた、腎芽腫において、増殖と浸潤を抑制しアポトーシスを誘導することによって腫瘍抑制因子としても機能します。[ 32 ]乳癌では、FOXO3aはTWIST-1のダウンレギュレーションによって転移を抑制します。[ 33 ]