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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | レクヴィオ |
| その他の名前 | ALN-PCSsc、ALN-60212 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a622009 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 皮下 |
| 薬物クラス | 抗高脂血症剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 529 H 664 F 12 N 176 O 316 P 43 S 6 |
| モル質量 | 16 296 .26 グラムモル−1 |
Leqvioというブランド名で販売されているインクリシランは、高低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールの治療や、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）、ASCVDリスク相当、ヘテロ接合性 家族性高コレステロール血症（HeFH）の患者の治療に使用される薬剤です。[5] [7] [6] [9]これは、プロタンパク質転換酵素の阻害剤として作用する小さな干渉RNA （siRNA）であり、具体的にはタンパク質PCSK9の翻訳を阻害します。[10]
インクリシランは2020年12月に欧州連合での使用が承認された。[7] 2021年8月には、英国の国民保健サービスでの使用がNICEの承認を受けた。 [11] 2021年12月には、米国で医療用として承認された。[6] [9] [12]米国食品医薬品局は、これをファーストインクラスの医薬品とみなしている。[13] 2023年8月、国家薬品監督管理局は中国でインクリシランの使用を承認した。[14]
医療用途
欧州連合では、インクリシランは、原発性高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）または混合性脂質異常症の成人において、スタチンと併用した食事療法の補助として、またはスタチンの最大耐用量でLDL-C目標値に到達できない人に対するスタチンと他の脂質低下療法との併用として、あるいはスタチン不耐症またはスタチンが禁忌の人に対する単独または他の脂質低下療法との併用として適応されている。[7]
米国では、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）のさらなる低下を必要とするヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（HeFH）または臨床的動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の成人の治療において、食事療法および最大耐量のスタチン療法の補助として適応症とされています。[5] [6] FDAは、2023年7月に原発性高コレステロール血症患者への適応拡大を承認しました。[15]
中国では、インクリシランは原発性高コレステロール血症（ヘテロ接合性家族性および非家族性）または混合性脂質異常症の成人に適応がある。 [14]
発見と作用機序
インクリシランは、プロタンパク質転換酵素の阻害剤として作用する低分子干渉RNAであり、具体的には、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（ PCSK9 ）と呼ばれるタンパク質の翻訳を阻害する。[10] [16] [17] [5]低分子干渉RNA分子（siRNA）は、自然に機能するメカニズムであるRNA干渉（RNAi）の経路に介入するように設計されており、細胞内のRNA誘導サイレンシング複合体（RISC）と呼ばれる複合体に結合します。結合後、siRNA-RISC複合体内のRISC構造が変化し、特定のメッセンジャーRNA分子（mRNA）を切断できるようになります。[10] siRNA-RISC複合体は触媒的であるため、標的とするmRNAの複数のコピーを切断できます。切断されたmRNAはタンパク質に翻訳されないため、siRNA設計によって標的とされるタンパク質の濃度が低下します。[10]
プロタンパク質転換酵素 PCSK9 は、肝臓で生成され、肝臓から分泌されるセリンプロテアーゼで、LDL 受容体に結合して作用すると肝細胞内のリソソーム分解が促進され、その結果、循環 LDL コレステロール値が上昇します (これを阻害すると、この値は低下します)。[10] PCSK9 遺伝学の研究により、この方法で達成される循環 LDL コレステロール値の減少は、「明らかな健康への悪影響なしに...心血管リスクの減少」をもたらし、また、半減期の短い抗体を月に1 ～ 2 回長期投与すると、循環 PCSK9 および LDL コレステロール値が低下し、「プラセボよりも心血管イベントの発生率が低下する」という結論が裏付けられました。[10]これらの結果は、LDL コレステロール低下療法に使用するための新しい治療薬として開発される PCSK9 標的 siRNA の検証に貢献しました。具体的には、適切な配列と構造を持つ低分子干渉RNA（siRNA）分子[説明が必要]がPCSK9レベルを低下させる手段として探索され発見され、その後臨床候補の開発が進められました。[10]
歴史
2019年、ザ・メディシンズ・カンパニーは重要な第III相試験で良好な結果が出たと発表しました（すべての主要評価項目と副次評価項目が達成され、有効性は第I相および第II相試験と一致していました）。同社は、2019年第4四半期に米国で、2020年第1四半期に欧州で規制当局への申請を行う予定です。[18]インクリシランは、アルナイラム・ファーマシューティカルズからインクリシランの権利をライセンス供与されたノバルティスの子会社であるザ・メディシンズ・カンパニーによって開発されています。[19] [20]
インクリシランの有効性は、HeFHまたは臨床ASCVDの成人3,457名を対象とした3つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験（試験1/NCT03397121、試験2/NCT03399370、試験3/NCT03400800）で研究された。[6] [9]登録された参加者は、最大限耐容されるスタチン療法を受けていたが、心血管イベントのリスクに基づいてLDL-Cをさらに低下させる必要があった。[6] 3つの研究すべてにおいて、主な有効性結果指標は、試験開始から510日目（17ヶ月目）までのLDL-Cの変化率であった。[6]各試験では、参加者は1日目、90日目（3ヶ月目）、270日目（9ヶ月目）、450日目（15ヶ月目）の4日間、284mgのインクリシランまたはプラセボを皮下注射されました。[6]
研究 1 では、ASCVD の成人 1,561 名が登録されました。[6] 510 日目に、インクリシラン群では LDL-C が平均 51% 減少したのに対し、プラセボ群では LDL-C が平均 1% 増加しました。[6]研究 2 では、ASCVD の成人 1,414 名が登録されました。[6] 510 日目に、インクリシラン群では LDL-C が平均 46% 減少したのに対し、プラセボ群では LDL-C が平均 4% 増加しました。[6]研究 3 では、HeFH の成人 482 名が登録されました。[6] 510 日目に、インクリシラン群では LDL-C が平均 40% 減少したのに対し、プラセボ群では LDL-C が平均 8% 増加しました。[6]試験はカナダ、チェコ共和国、デンマーク、ドイツ、ハンガリー、オランダ、ポーランド、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、ウクライナ、イギリス、アメリカの13カ国で実施されました。[9]
インクリシランが心血管疾患の罹患率（病気にかかること）と死亡率（死亡）に及ぼす影響は明らかにされていない。[6] [21]
社会と文化
経済
インクリシランの卸売価格は1回あたり3,250ドルである。[22]
参考文献
- ^ ab “Leqvio”. Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2021年9月22日. 2021年9月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年9月30日閲覧。
- ^ 「妊娠中の処方薬データベースの更新」Therapeutic Goods Administration (TGA) 2022年5月12日。2022年4月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年5月13日閲覧。
- ^ 「LeqvioのSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省。2014年10月23日。2022年5月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。2022年5月29日閲覧。
- ^ 「2021年健康製品のハイライト：2021年に承認された製品の付録」カナダ保健省。2022年8月3日。 2024年3月25日閲覧。
- ^ abcd 「Leqvio-inclisiran injection, solution」。DailyMed。2021年12月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年12月27日閲覧。
- ^ abcdefghijklmno 「FDA、特定の高リスク成人のコレステロールを下げる追加療法を承認」。米国食品医薬品局（FDA）。2021年12月22日。2021年12月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年12月24日閲覧。
この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ abcd 「Leqvio EPAR」。欧州医薬品庁。2020年10月13日。2021年1月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年1月6日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ 「Leqvio 製品情報」。医薬品連合登録簿。2023年3月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年3月3日閲覧。
- ^ abcd 「Drug Trials Snapshots: Leqvio」。米国食品医薬品局（FDA） 2021年12月22日。2023年7月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年7月28日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ abcdefg Fitzgerald K, White S, Borodovsky A, Bettencourt BR, Strahs A, Clausen V, et al. (2017年1月). 「PCSK9の非常に耐久性のあるRNAi治療阻害剤」. The New England Journal of Medicine . 376 (1): 41–51. doi :10.1056/NEJMoa1609243. PMC 5778873. PMID 27959715 .
- ^ 「ノバルティス、コレステロールの新薬レクビオで英国NHSと契約」ロイター。2021年9月1日。2021年9月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年9月1日閲覧。
- ^ 「FDA、コレステロールを下げ、年2回の投与で低い状態を維持する初のsiRNA、ノバルティス・レクビオ（インクリシラン）を承認」ノバルティス（プレスリリース）。2021年12月22日。 2021年12月24日閲覧。
- ^ イノベーションを通じて健康を推進：2021年の新薬承認（PDF）。米国食品医薬品局（FDA）（レポート）。2022年5月13日。2022年12月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年1月22日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ ab 「ノバルティス、先駆的なコレステロール薬の中国承認を取得」www.yicaiglobal.com。 2023年8月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年8月24日閲覧。
- ^ 「FDA、インクリシランの適応を一次予防患者に拡大」www.healio.com。2023年8月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年8月24日閲覧。
- ^ Spreitzer H (2017 年 9 月 11 日)。 「ノイエ・ヴィルクストーフ：インクリシラン」。Österreichische Apotheker-Zeitung (ドイツ語) (19/2017)。
- ^ 「提案INN：リスト114」（PDF）。WHO医薬品情報。29 （4）。WHO ：531f。2015年。2021年9月1日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） 。 2020年10月5日閲覧。
- ^ 「The Medicines Company、Inclisiranの初の重要な第3相試験で肯定的なトップライン結果を発表」。The Medicines Company。2019年8月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年8月29日閲覧。
- ^ Taylor NP (2019年8月26日). 「Medicines CompanyのPCSK9薬がフェーズ3の有効性目標を達成」. FierceBiotech . 2021年9月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年8月29日閲覧。
- ^ 「ノバルティスがザ・メディシンズ・カンパニーの買収を無事完了、コレステロール低下治療薬インクリシランの臨床試験開始の可能性」ノバルティス（プレスリリース）2020年1月6日。 2021年12月24日閲覧。
- ^ Santulli G、Jankauskas SS、 Gambardella J（2021年5月）。「インクリシラン：心血管リスクに取り組むPCSK9の道における新たなマイルストーン」。Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother。7（3）：e11–e12。doi ： 10.1093/ ehjcvp /pvab014。PMID 33655296。
- ^ 「高価なインクリシランが展開開始：『バイ・アンド・ビル』モデルがその道をスムーズにするかもしれない」TCTMD . 2022年1月17日。2023年6月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年7月28日閲覧。
さらに読む
- Ray KK、Landmesser U、Leiter LA、Kallend D、Dufour R、Karakas M、他 (2017 年 4 月)。「高 LDL コレステロールを伴う高心血管リスク患者に対するインクリシラン」 ( PDF)。N . Engl. J. Med。376 ( 15): 1430–1440。doi : 10.1056 /NEJMoa1615758。hdl : 10044/ 1 / 45416。PMID 28306389。S2CID 205101529 。
- Ray KK、Wright RS、Kallend D、Koenig W、Leiter LA、Raal FJ、他 (2020 年 3 月)。「高 LDL コレステロール患者を対象とした Inclisiran の第 3 相試験 2 件」。N . Engl. J. Med . 382 (16): 1507–1519. doi : 10.1056/NEJMoa1912387 . hdl : 10044/1/77951 . PMID 32187462。
外部リンク
- ClinicalTrials.govの「動脈硬化性心血管疾患および高低密度リポタンパク質コレステロール患者に対するインクリシラン (ORION-10)」の臨床試験番号NCT03399370
- ClinicalTrials.govの「ACSVD または ACSVD リスク相当および高低密度リポタンパク質コレステロールの被験者に対するインクリシラン (ORION-11)」の臨床試験番号NCT03400800
- ClinicalTrials.govの「ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症 (HeFH) 患者におけるインクリシラン治療の低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) に対する効果を評価する試験 (ORION-9)」の臨床試験番号NCT03397121